BPA: Cellular and epigenetic effects on the urethra
BPA:对尿道的细胞和表观遗传影响
基本信息
- 批准号:8231801
- 负责人:
- 金额:$ 18.94万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2011
- 资助国家:美国
- 起止时间:2011-09-19 至 2015-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:2 year oldActinsAcute Renal Failure with Renal Papillary NecrosisAdultAffectAgeAgingAnimal ModelAnimalsApoptosisAreaBasal CellBioinformaticsBladderBreedingCandidate Disease GeneCessation of lifeChemicalsClinicalCollagenComputer AssistedComputersCoupledCouplingCytokeratin-8 Staining MethodDNADNA MethylationDataDecision MakingDevelopmentDiseaseDoseDysplasiaElastinEnvironmental PollutionEpigenetic ProcessEpithelialEpithelial CellsEpitheliumEstradiolEstrogensEtiologyExhibitsExposure toFemaleFetusFrequenciesGene ExpressionGenital systemGenomicsGlandGoalsGrowthHistopathologyHyperplasiaImmunohistochemistryIn Situ Nick-End LabelingInstructionKineticsLifeLongevityMSMB geneMapsMessenger RNAMethodsMethylationMolecular ProfilingMorphologyMusNeonatalOutcomePerinatal ExposurePositioning AttributePregnancyProcessProstateProstaticProstatic DiseasesProtocols documentationRattusResearchResearch PersonnelRoleSerumStaining methodStainsStromal CellsStructureSymptomsTissuesUrethraUrethral ObstructionUrinary tractUrinationUrineUrogenital SinusVimentinWomanbasebisphenol Acaspase-3cell typecomputerized toolsconstrictionfetalgenome-widegland developmentinnovationlaser capture microdissectionmRNA Expressionmalemalformationmennext generationpostnatalpregnantprenatalprenatal exposurepressureprobasinprogramsprotein expressionreconstructionresearch studyresponseurinary bladder neck
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Obstructive voiding disorder (CVD) is a common disease during aging in men, and while less common, it also occurs in women. The proposed experiments concern the role of prenatal and postnatal (lifespan) exposure to bisphenol A (BPA) on the development of OVD in both male and female SD rats reared and treated with different doses of BPA under a GLP protocol at the National Center for Toxicological Research (NCTR). Preliminary studies with both male and female rats and mice show that changes in periurethral gland development and malformations of the urethra are caused by estrogenic chemicals, including BPA, but specific effects are different at low and high doses. Preliminary studies also show that prenatal exposure to BPA results in OVD in male mice exposed to exogenous estrogen during adulthood. The hypothesis is that fetal exposure to low doses of BPA will predispose both male and female SD rats to development of OVD during aging as a result of continued exposure to the same dose of BPA during postnatal life. In aim 1 the investigators will examine the effects of BPA on male and female fetal (gestation day 21) periurethral gland structure (using computer-assisted reconstruction of serial sections) and function of epithelium and stroma, using laser capture microdissection (LCM) coupled with next generation sequencing (NGS) for examination of gene expression and epigenetic changes in DNA, as well as immunohistochemistry (IHC) to identify specific cell types, proliferation and apoptosis. In aim 2 the urethra will be collected from adult male and female rats that develop OVD or at specific ages in non-diseased controls. The investigators will examine periurethral gland and stroma structure and function using the same outcomes described for fetuses (histopathology, immunohistochemistry, LCM) to capture epithelial and stromal cells for analysis of mRNA and genomic DNA using NGS to determine transcriptomal profiles and to determine genome-wide methylation profiles of genomic DNA. The combination of detailed morphological and functional analyses of fetal and adult urethral tissues exposed to different doses of BPA is highly innovative.
描述(申请人提供):阻塞性排尿障碍(CVD)是男性衰老过程中的常见疾病,虽然不太常见,但也发生在女性中。拟议的实验涉及产前和产后(生命周期)接触双酚 A (BPA) 对雄性和雌性 SD 大鼠 OVD 发展的作用,这些大鼠根据 GLP 方案在国家毒理学中心饲养并接受不同剂量的 BPA 治疗。研究(NCTR)。对雄性和雌性大鼠和小鼠的初步研究表明,尿道周围腺体发育的变化和尿道畸形是由雌激素化学物质(包括 BPA)引起的,但低剂量和高剂量的具体效果不同。 初步研究还表明,产前接触 BPA 会导致成年期间接触外源雌激素的雄性小鼠出现 OVD。该假设认为,胎儿接触低剂量的 BPA 会使雄性和雌性 SD 大鼠由于在出生后持续接触相同剂量的 BPA 而在衰老过程中容易患上 OVD。在目标 1 中,研究人员将使用激光捕获显微切割 (LCM) 与下一代测序 (NGS) 用于检查 DNA 中的基因表达和表观遗传变化,以及免疫组织化学 (IHC) 用于识别特定细胞类型、增殖和凋亡。 在目标 2 中,将从患有 OVD 的成年雄性和雌性大鼠或特定年龄的非疾病对照大鼠中收集尿道。研究人员将使用与胎儿相同的结果(组织病理学、免疫组织化学、LCM)来检查尿道周围腺体和基质的结构和功能,以捕获上皮细胞和基质细胞,使用 NGS 分析 mRNA 和基因组 DNA,以确定转录组谱并确定全基因组范围。基因组 DNA 的甲基化谱。对暴露于不同剂量 BPA 的胎儿和成人尿道组织进行详细的形态学和功能分析相结合,具有高度创新性。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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