Vasoactive Peptides that Stimulate Smooth Muscles
刺激平滑肌的血管活性肽
基本信息
- 批准号:6892382
- 负责人:
- 金额:$ 38.97万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1993
- 资助国家:美国
- 起止时间:1993-09-30 至 2007-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:ACE inhibitorsX ray crystallographybradykinincalcium channel blockerscarboxypeptidasecollagenenzyme inhibitorsenzyme linked immunosorbent assayenzyme structurefluorescence microscopygreen fluorescent proteinskinase inhibitorkininsneuropeptide receptornitric oxidepeptidyl dipeptidase Aprotein biosynthesisreceptor expressionsmooth muscletissue /cell culturetransfectionvasoactive agent
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): The research plans, summarized under Specific Aims 1-4, stem from our initial investigations of enzymes that metabolize peptides such as bradykinin (BK), angiotensins (Ang) and others. Inhibitors of Ang I converting enzyme (kininase II; ACE) are currently used to treat millions of patients for hypertension, and it is widely assumed that their therapeutic action is due to blocking the activation of a hypertensive peptide (Ang II) while inhibiting the inactivation of the hypotensive one (BK). Our research indicates that ACE inhibitors have other important actions as well. They potentiate BK and its peptidase-resistant analogue agonists of the B2 receptor and induce a form of an enzyme-receptor crosstalk. We shall use cultured cells with either transfected or constitutively expressed enzymes and receptors and study, with various techniques, the heterodimer formation between human ACE and the B2 receptor and how ACE inhibitors affect this complex by enhancing BK effects (indirect activation) on the receptor. This leads to an increased release of vascular mediators such as NO and arachidonic acid (prostaglandins; Specific Aim 1) -- ACE inhibitors also directly activate the B1 receptor of desArg BK and desArg-Lysl-BK (Specific Aims 2 and 3) by combining with a Znbinding pentameric sequence on an extracellular domain of the receptor, in the absence of ACE and peptide agonists. Activation of the B1 receptor (Specific Aims 2 and 3) leads to a prolonged release of NO and possibly other cardiovascular mediators from cells. Their prolonged action on the B1 receptor may affect collagen synthesis. We will investigate the initiation of different transduction pathways by the different modes of activation of the B2 (Specific Aim 1) and B1 receptors using calcium channel blockers and protein kinase inhibitors. We shall continue our study of peptidases and learn more about the structure of human kininase I, which releases the peptide ligands of B1 receptors by cleaving Arg from BK and Lys-Bk. We aim to crystallize the active subunit of kininase I (carboxypeptidase N) (Specific Aim 4). To obtain mg quantities, we will use an improved fermentation techniques with Pichia pastoris cells. Results of our experiments will help to understand how widely used ACE inhibitors interact with receptors and consequently influence vascular reactivity.
描述(由申请人提供):具体目标 1-4 下总结的研究计划源于我们对代谢肽(如缓激肽 (BK)、血管紧张素 (Ang) 等)的酶的初步研究。 血管紧张素 I 转换酶(激酶 II;ACE)抑制剂目前用于治疗数百万高血压患者,人们普遍认为其治疗作用是通过阻断高血压肽(Ang II)的激活同时抑制其失活来实现的。低血压者(BK)。 我们的研究表明 ACE 抑制剂还有其他重要作用。 它们增强 BK 及其 B2 受体的肽酶抗性类似物激动剂,并诱导某种形式的酶-受体串扰。 我们将使用转染或组成型表达酶和受体的培养细胞,并通过各种技术研究人 ACE 和 B2 受体之间的异二聚体形成,以及 ACE 抑制剂如何通过增强受体上的 BK 效应(间接激活)来影响该复合物。 这导致血管介质如 NO 和花生四烯酸(前列腺素;具体目标 1)的释放增加 - ACE 抑制剂还通过结合直接激活 desArg BK 和 desArg-Lysl-BK 的 B1 受体(具体目标 2 和 3)在没有 ACE 和肽激动剂的情况下,在受体的胞外域上具有 Zn 结合五聚序列。 B1 受体的激活(具体目标 2 和 3)导致细胞长时间释放 NO 和可能的其他心血管介质。 它们对 B1 受体的长期作用可能会影响胶原蛋白的合成。 我们将通过使用钙通道阻滞剂和蛋白激酶抑制剂激活 B2(具体目标 1)和 B1 受体的不同模式来研究不同转导途径的启动。 我们将继续对肽酶的研究,并更多地了解人激肽酶 I 的结构,它通过从 BK 和 Lys-Bk 上裂解 Arg 来释放 B1 受体的肽配体。 我们的目标是结晶激肽酶 I(羧肽酶 N)的活性亚基(具体目标 4)。 为了获得毫克量,我们将使用改进的毕赤酵母细胞发酵技术。 我们的实验结果将有助于了解广泛使用的 ACE 抑制剂如何与受体相互作用,从而影响血管反应性。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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