CASPASES, MITOCHONDRIAL FUNCTION AND PARKINSON'S DISEASE

半胱氨酸蛋白酶、线粒体功能和帕金森病

基本信息

  • 批准号:
    7112913
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-09-01 至 2008-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Parkinson's disease (PD) is a major neurodegenerative disorder affecting approximately 2% of the population over age 50, and the number of annual PD cases continues to rise along with the median age of the population. As the population in our society ages, we face the regrettable reality that effective medical treatment strategies for major chronic neurodegenerative disorders, including Parkinson's disease, are lacking. Determining the mechanisms of etiopathogenesis and selective nigrostriatal degeneration in PD is a formidable challenge. Emerging epidemiological and case control studies suggest that environmental factors, especially pesticides, are dominant risk factors in the etiology of sporadic, geriatric-onset Parkinson's disease. In this proposal, our preliminary data reveal that dopaminergic cells are susceptible to Dieldrin (a potential environmental risk factor for development of PD) -induced apoptosis, in which oxidative stress plays a causal role. We have also uncovered a novel apoptotic pathway involving caspase-3 dependent proteolytic cleavage of protein kinase Cdelta (PKCdelta) that not only mediates apoptosis in dopaminergic cells, but also influences key cellular events such as amplification of the apoptotic cascade through positive feedback activation and hyperphosphorylation of alpha-synuclein. We will extend our preliminary findings by pursuing the following Specific Aims: (I) characterize mitochondrial dysfunction and the subsequent activation sequence of key proapoptotic factors during dieldrin-induced oxidative stimulation in the mesencephalic dopaminergic cell model of Parkinson's disease, (ii) establish the proapoptotic function of caspase-3 dependent proteolytic activation of PKC5 in Dieldrin induced dopaminergic degeneration and to further investigate mechanisms underlying positive feedback amplification of the apoptotic signaling cascade by PKCdelta, (iii) obtain evidence to support the hypothesis that proteolytically activated PKCdelta hyperphosphorylates alpha-synuclein and thereby promotes protein aggregation, (iv) examine whether chronic exposure to Dieldrin in animal models induces caspase-3 dependent proteolytic cleavage of PKCdelta, alpha-synuclein aggregation, Lewy body formation and apoptotic cell death of dopaminergic neurons in the substantia nigra, and finally, (v) confirm the involvement of PKCdelta in nigral dopaminergic degeneration by using PKCdelta knockout animals and by targeted over-expression of PKCdelta and alpha-synuclein using a lentiviral delivery system in animal models. Together, results from the proposed systematic investigation will demonstrate the involvement of mitochondrial dysfunction, oxidative stress, apoptosis and protein aggregation in dopaminergic degeneration, and will further illuminate the mechanistic role of environmental factors in PD pathogenesis.
描述(由申请人提供):帕金森病 (PD) 是一种主要的神经退行性疾病,影响约 2% 的 50 岁以上人口,每年帕金森病病例数随着人口中位年龄的增长而持续增加。随着社会人口老龄化,我们面临着令人遗憾的现实,即帕金森病等主要慢性神经退行性疾病缺乏有效的医疗策略。确定帕金森病的发病机制和选择性黑质纹状体变性是一项艰巨的挑战。新兴的流行病学和病例对照研究表明,环境因素,尤其是农药,是散发性、老年发病的帕金森病的主要危险因素。在这项提议中,我们的初步数据表明,多巴胺能细胞容易受到狄氏剂(PD发展的潜在环境危险因素)诱导的细胞凋亡的影响,其中氧化应激起着因果作用。我们还发现了一种新的凋亡途径,涉及蛋白激酶 Cdelta (PKCdelta) 的 caspase-3 依赖性蛋白水解裂解,该途径不仅介导多巴胺能细胞的凋亡,而且还影响关键的细胞事件,例如通过正反馈激活和过度磷酸化放大凋亡级联α-突触核蛋白。我们将通过追求以下具体目标来扩展我们的初步发现:(I) 表征帕金森病中脑多巴胺能细胞模型中狄氏剂诱导的氧化刺激期间线粒体功能障碍和关键促凋亡因子的后续激活序列,(ii) 建立促凋亡因子Caspase-3 依赖性蛋白水解激活 PKC5 在狄氏剂诱导的多巴胺能变性中的功能,并进一步研究正反馈放大的机制PKCdelta 的凋亡信号级联反应,(iii) 获得证据支持以下假设:蛋白水解激活的 PKCdelta 使 α-突触核蛋白过度磷酸化,从而促进蛋白质聚集,(iv) 检查动物模型中长期暴露于狄氏剂是否会诱导 caspase-3 依赖性蛋白水解裂解PKCδ、α-突触核蛋白聚集、路易体形成和细胞凋亡黑质中的多巴胺能神经元,最后,(v) 通过使用 PKCdelta 敲除动物以及在动物模型中使用慢病毒递送系统靶向过度表达 PKCdelta 和 α-突触核蛋白,证实 PKCdelta 参与黑质多巴胺能变性。总之,所提出的系统研究结果将证明线粒体功能障碍、氧化应激、细胞凋亡和蛋白质聚集在多巴胺能变性中的参与,并将进一步阐明环境因素在帕金森病发病机制中的机制作用。

项目成果

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