Effects of mTOR inhibitors on multiple myeloma tumors

mTOR抑制剂对多发性骨髓瘤的影响

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The AKT signaling pathway is important for the survival of multiple myeloma cells (MM). An important downstream target of AKT is the mammalian target of rapamycin (mTOR), which mediates phosphorylation of p70 and 4E-BP1, factors responsible for ribosome biogenesis and cap-dependent protein translation, respectively. Drugs that target mTOR, such as rapamycin, inhibit cap-dependent translation of critical proteins, resulting in cell cycle arrest and apoptosis. Numerous studies have demonstrated that the sensitivity to the anti-tumor effects of mTOR inhibitors correlates to heightened AKT activity, and we hypothesize that this is because cells with hyperactive AKT function depend upon mTOR-mediated cap-dependent translation of proteins required for survival. In these "high" AKT cells, we expect that Mtor inhibitors block cap-dependent translation of these proteins, leading to cell cycle arrest and apoptosis. In contrast, MM cells with "low" AKT function may utilize non-AKT/mTOR-dependent (i.e. cap-independent) translational pathways to express these critical proteins, making them resistant to mTOR inhibition. The cap-independent salvage pathway is mediated by internal ribosome entry sites (IRESes) located in the 5'UTR of specific mRNAs. In support of this hypothesis, we have recently demonstrated that translation of proteins with known IRES sequences (e.g. c-myc, VEGF) are differently expressed "high" versus "low" AKT MM cells. Therefore, this application will test whether AKT-mediated sensitivity of MM cells to mTOR inhibitors is due to inhibition of the cap-independent translation salvage pathways of critical survival and angiogenic proteins in vitro and in vivo. Will will also test whether the underlying mechanism(s) regulating cap-independent translation is mediated through IRES function of these gene transcripts. This K01 application will specifically provide mentored scientific, academic and career development training to the P.I. during a crucial period in his career and will facilitate his transition to an independent investigator in the field cancer biology.
描述(由申请人提供):AKT信号通路对于多发性骨髓瘤细胞(MM)的存活很重要。 AKT的重要下游靶标是雷帕霉素(MTOR)的哺乳动物靶标,它介导了p70和4E-BP1的磷酸化,分别导致核糖体生物发生和帽依赖性蛋白质翻译的因素。靶向MTOR的药物(例如雷帕霉素)抑制临界蛋白的帽依赖性翻译,从而导致细胞周期停滞和凋亡。大量研究表明,对MTOR抑制剂的抗肿瘤作用的敏感性与AKT活性的增强相关,我们假设这是因为具有多动Akt功能的细胞取决于MTOR介导的CAP依赖性依赖性蛋白所需的蛋白质所需的蛋白质。在这些“高” AKT细胞中,我们期望MTOR抑制剂阻止这些蛋白质的帽依赖性翻译,从而导致细胞周期停滞和凋亡。相反,具有“低” AKT功能的MM细胞可以利用非AKT/MTOR依赖性(即cap独立的)翻译途径来表达这些临界蛋白,从而使其对MTOR抑制具有抗性。无帽的打捞途径是由位于特定mRNA的5'UTR中的内部核糖体入口位点(IRES)介导的。为了支持这一假设,我们最近证明,具有已知IRES序列(例如C-Myc,VEGF)的蛋白质的翻译与“高”相比,与“低” Akt MM细胞相比,其表达不同。 因此,该应用将测试Akt介导的MM细胞对MTOR抑制剂的敏感性是否是由于抑制了cap非依赖性的翻译挽救途径的临界生存和血管生成蛋白在体外和体内。将还将测试是否通过这些基因转录物的IRES功能介导了调节胶囊非依赖性翻译的基本机制。该K01应用程序将专门为P.I.提供指导的科学,学术和职业发展培训。在他职业生涯的关键时期,将促进他向现场癌症生物学的独立研究者的过渡。

项目成果

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