Constructing a Conditional Kalirin Null Mouse

构建有条件的 Kalirin 空小鼠

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Kalirin is a large, multidomain Rho GDP/GTP exchange factor (GEF) of the Dbl family found almost exclusively in the nervous system. Based on genetic studies in invertebrates and analysis of genes involved in X-linked mental retardation, Kalirin is expected to play a role in axonal pathfinding and synapse formation. Our studies in rat hippocampal, cortical and sympathetic neurons showed that Kalirin plays a role in axon initiation and outgrowth, dendritic growth, and spine formation and maintenance. Kalirin has two GEF domains with specificity for different Rho family GTPases and a potential kinase domain. In addition to these catalytic domains, it has interactor domains for a variety of proteins. Kalirin expression in the nucleus accumbens and striatum is stimulated by chronic administration of cocaine, with no change in cortical Kalirin levels; Kalirin is also increased following electroconvulsive shock stimulation. The exploratory studies proposed are based on our observations that antisense-mediated elimination of Kalirin expression in organotypic slices and dissociated hippocampal neurons leads first to a reduction in linear spine density followed by simplification of the dendritic tree. Aim 1 is to generate mutant mice that will facilitate studies of neuronal development and plasticity in multiple systems. In order to avoid embryonic or early postnatal lethality, and to allow generation of tissue-specific and developmentally regulated elimination of expression, two mouse lines will be created as floxed alleles. Both will be provided to all qualified investigators without restrictions. One allele will produce the Kalirin-7 null. Kalirin-7 is the most prevalent isoform in the adult brain, with a single Rho GEF domain, terminating with a unique PDZ binding motif. Kalirin-7 appears late in development and is localized to dendritic spines. The second allele will produce the total Kalidn knockout. Both will be bred with available tissue-specific and drug-inducible Cre recombinase mice. Aim 2 will examine the biochemical, histological, and developmental consequences of tissue-specific Kalirin conditional knockouts.
描述(由申请人提供): Kalirin是DBL家族的大型多域Rho GDP/GTP交换系数(GEF),几乎完全在神经系统中发现。基于无脊椎动物的遗传研究和X连锁智力低下的基因的分析,预计卡利林将在轴突探路和突触形成中发挥作用。我们在大鼠海马,皮质和交感神经元中的研究表明,卡利林在轴突的起始和产物,树突生长以及脊柱形成和维持中起着作用。 Kalirin具有两个GEF结构域,具有针对不同RHO家族GTPases的特异性和一个潜在的激酶结构域。除了这些催化结构域外,它还具有多种蛋白质的相互作用域。长期给予可卡因刺激伏隔核和纹状体中的卡利林表达,皮质卡利林水平没有变化。在电抽搐刺激后,卡利林也增加了。提出的探索性研究是基于我们的观察结果,即反义介导的器官型切片中消除了卡利林的表达,而解离的海马神经元首先导致线性脊柱密度降低,然后简化树突状树。目的1是产生突变小鼠,以促进多个系统中神经元发展和可塑性的研究。为了避免胚胎或早期产后致死性,并允许生成组织特异性和发育调节的表达消除,将形成两种小鼠线作为floxed等位基因。两者都将不受限制地提供给所有合格的调查人员。一个等位基因将产生kalirin-7 null。 Kalirin-7是成年大脑中最普遍的同工型,具有单个Rho GEF结构域,终止于独特的PDZ结合基序。 Kalirin-7在开发中出现后期,并局限于树突状刺。第二等位基因将产生总卡利淘汰赛。两者都将与可用的组织特异性和药物诱导的CRE重组酶小鼠一起繁殖。 AIM 2将检查组织特异性卡利林条件敲除的生化,组织学和发育后果。

项目成果

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