Involvement of Myeloperoxidase in Atherosclerosis

髓过氧化物酶参与动脉粥样硬化

基本信息

  • 批准号:
    6957817
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 14.52万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-09-01 至 2007-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Increasing evidence implicates myeloperoxidase (MPO) in oxidative damage leading to atherosclerosis. MPO is expressed in macrophages at atherosclerotic lesions, and generates hypochlorous acid (HOC1), a toxic chlorinating and oxidizing agent. Oxidation of low density lipoprotein (LDL) by MPO promotes its uptake by macrophages, leading to lipid-laded foam cells. High density lipoprotein (HDL) is protective against atherosclerosis, promoting the efflux of cholesterol from foam cell macrophages. Recent findings indicate that MPO selectively oxidizes the apoAl component of HDL in lesions, inhibiting ABCA1-mediated cholesterol efflux from macrophages. As further evidence linking MPO to risk, higher MPO levels in serum correlates with increased incidence of CVD events, As further evidence linking MPO to atherosclerosis risk, higher levels of MPO in serum and circulating cells have been correlated with increased incidence of cardiovascular disease (CVD) events. Moreover, a promoter polymorphism, -463G/A, which supports higher MPO gene expression, has been linked to increased frequency of CVD events, progression of atherosclerosis, and endothelial dysfunction). Mouse models are critically important for investigations of molecular pathways underlying multigenic disease states such as atherosclerosis. Current mouse models for atherosclerosis cannot be used to investigate MPO involvement because the mouse MPO gene is not expressed in macrophages at lesions. To remedy this, we generated transgenic mice expressing the human MPO G and A alleles, and showed the MPOG transgene is expressed at lesions in the LDL receptor knockout model (LDLR-/-). The proposed experiments will investigate the role of MPO-generated oxidants in atherosclerosis using the MPO transgenics crossed to the LDLR-/- model and the human apolipoprotein E4 knockin model. The specific hypothesis of this proposal is that MPO-generated oxidants influence cholesterol and lipid metabolism, and promote formation of atherosclerosis lesions. Aim 1 will test whether the MPOG transgene promotes more severe atherosclerosis in LDLR-/- mice. We will look for MPO-dependent changes in size or severity of aortic lesions, and changes in levels of serum cholesterol, HDL, and triglycerides. We will examine MPO-dependent oxidation of apoA-1, and assay effects on cholesterol efflux. Aim 2 will use the apoE4 knockin mice to determine if MPOG and apoE4 synergize to promote atherosclerosis. These studies will reveal if MPO-generated oxidants promote atherosclerosis in mouse models, thereby humanizing existing mouse models, and enabling investigations of the role of MPO-mediated oxidation in atherosclerosis.
越来越多的证据表明脑过氧化物酶(MPO)在导致动脉粥样硬化的氧化损伤中。 MPO在动脉粥样硬化病变处的巨噬细胞中表达,并产生次氯酸酸(HOC1),这是一种有毒的氯化和氧化剂。 MPO对低密度脂蛋白(LDL)的氧化促进了巨噬细胞的摄取,从而导致脂质上包膜的泡沫细胞。高密度脂蛋白(HDL)可抵抗动脉粥样硬化,从而促进泡沫细胞巨噬细胞的胆固醇外排。最近的发现表明,MPO在病变中选择性氧化HDL的顶成分,从而抑制了来自巨噬细胞的ABCA1介导的胆固醇外排。作为将MPO与风险联系起来的进一步证据,血清中较高的MPO水平与CVD事件的发生率的增加相关,因为进一步的证据将MPO与动脉粥样硬化风险联系起来,血清和循环细胞的MPO水平较高与心血管疾病的发生率增加(CVD )事件。此外,支持更高的MPO基因表达的启动子多态性-463G/A已与CVD事件的增加频率,动脉粥样硬化的进展和内皮功能障碍有关)。小鼠模型对于研究多基因疾病状态(例如动脉粥样硬化)的分子途径至关重要。当前用于动脉粥样硬化的小鼠模型不能用于 研究MPO的参与是因为小鼠MPO基因在病变处未表达。为了解决这个问题,我们产生了表达人MPO G和A等位基因的转基因小鼠,并显示MPOG转基因在LDL受体敲除模型(LDLR - / - )的病变上表达。提出的实验将使用交叉到LDLR - / - 模型的MPO转基因和人载脂蛋白E4敲击素模型,研究MPO生成的氧化剂在动脉粥样硬化中的作用。该提议的具体假设是MPO生成的氧化剂会影响胆固醇和脂质代谢,并促进动脉粥样硬化病变的形成。 AIM 1将测试MPOG转基因是否促进了更严重的动脉粥样硬化 LDLR - / - 小鼠。我们将寻找主动脉病变大小或严重程度的MPO依赖性变化,以及血清胆固醇,HDL和甘油三酸酯水平的变化。我们将检查APOA-1的MPO依赖性氧化,并检查对胆固醇外排的作用。 AIM 2将使用APOE4敲击蛋白小鼠来确定MPOG和APOE4是否协同促进动脉粥样硬化。这些研究将揭示MPO生成的氧化剂是否促进了小鼠模型中的动脉粥样硬化,从而使现有的小鼠模型人性化,并能够研究MPO介导的氧化在动脉粥样硬化中的作用。

项目成果

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