建立ApoE/ADAMTS-18双基因剔除小鼠模型研究金属蛋白酶ADAMTS-18抗动脉粥样硬化作用

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基本信息

  • 批准号：
    81570389
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    张巍
  • 依托单位：
    华东师范大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

It is widely accepted that endothelial dysfunction is the major pathogenesis of atherosclerosis (AS). In this process, metalloproteases are released yet most of them promote AS. It is difficult to fit the clinical demand. Using gene knockout mice, we found for the first time that endothelial cell (EC) originated ADAMTS-18 is unique that is related to maintain vascular homeostasis and the EC barrier integrity. It is may be one of the important physiological mechanism against AS in vivo. In this application, we plan to establish ApoE/ADAMTS-18 double gene knockout mice, and study the potential role of ADAMTS-18 in anti-atherosclerosis and the underlying mechanisms. We also plan to study whether ADAMTS-18 has a direct effect on aortic EC at cellular level, and how ADAMTS-18 regulates AS by proteomic assay. Expected results are of important value for recognizing AS pathogenesis,which may open new avenues for therapeutic interventions for AS.
“内皮（EC）损伤反应”学说是目前公认的动脉粥样硬化（AS）发病机制。在此过程中释放的金属蛋白酶作用显著，但多数加剧EC受损，难以契合临床实际需求。最近课题组利用基因剔除小鼠意外发现EC分泌的金属蛋白酶ADAMTS-18功能独特，它与血管稳态调控及内皮屏障完整性密切相关，可能是机体拮抗AS发生的重要生理机制之一。本申请拟利用前期建立的ADAMTS-18基因剔除小鼠（ADAMTS-18-/-）与ApoE基因剔除小鼠（ApoE-/-）杂交而产生的ApoE/ADAMTS-18双基因剔除小鼠作为实验模型，ApoE-/-小鼠作为配伍对照，在整体动物水平研究ADAMTS-18剔除后，AS的发生及发展进程如何变化；在细胞水平研究ADAMTS-18剔除对小鼠动脉血管内皮完整性是否有直接影响；通过蛋白质组学研究ADAMTS-18调控AS的信号通路。该研究将有助于揭示新的AS发病机制，亦为开发新药提供途径。

结项摘要

背景：ADAMTS （A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs, ADAMTSs）是含I型血小板结合蛋白基序（TSP）的解整合素金属蛋白酶。目前，在人类已发现19个ADAMTS家族成员，它们与胚胎发育、组织重塑、炎症、凝血及肿瘤发生等多种病理生理过程密切相关。一些ADAMTSs家族成员（如ADAMTS7，ADAMTS8）可通过改变血管基质稳态平衡参与动脉粥样硬化（AS）的发生，但“孤儿ADAMTSs”（即不知功能和底物的ADAMTSs）在AS中的作用在国际上仍鲜有报道。主要研究内容及重要结果：1）我们首次发现：孤儿金属蛋白酶ADAMTS18在脂肪组织表达并且主要由内脏脂肪组织（vWAT）的血管基质细胞（SVF）分泌，它通过调节vWAT的细胞外基质（ECM）重构，影响vWAT早期前脂肪细胞的定向分化。ADAMTS18缺失可增加层粘连蛋白1（LN1）和血小板反应蛋白1（THBS1）的表达，抑制ERK1/2活性，增加脂肪转录因子PPARγ、C/EBPβ和脂肪细胞特异蛋白aP2的表达，导致vWAT增加。Adamts18 基因敲除小鼠（KO）表现出代谢综合征表型，包括高血脂，血糖调节紊乱和高血压。ADAMTS18缺失加重了载脂蛋白E基因缺失小鼠（Apoe-/-）的AS表型。2）血管蛋白质组学分析结果显示：相比于野生型小鼠（WT），Adamts18 KO 小鼠颈总动脉（common carotid artery，CCA）血管蛋白中有77个蛋白表现出明显的差异表达。一些差异表达蛋白，如骨诱导因子OGN，糖蛋白αlpha-2-HS-glycoprotein （AHSG）, 亮氨酸富集蛋白家族mimecan （MIME），Vwf, ADAMTS13等）参与了血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转化、血管钙化及动脉血栓形成。3）在斑马鱼模型上，我们发现ADAMTS18与血管新生、血管静脉丛发育及血栓形成密切相关。结论： ADAMTS18调控了vWAT发育、血管新生及血栓形成，与血脂异常、高血压、糖尿病和糖耐量异常密切相关，这些都是动脉粥样硬化形成和转归中的关键致病因素。科学意义：ADAMTS18有可能成为早期诊断治疗动脉粥样硬化形成的新靶标。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（1）
The development of monoclonal anti-ADAMTS18 antibodies with precise validation of ADAMTSI8 post-translational modification status in living organisms
开发单克隆抗 ADMTS18 抗体，并精确验证活体中 ADAMTSI8 翻译后修饰状态
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2017.08.086
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Zhu Rui;Cheng Mengting;Ye Shuai;Liu Meng;Sun Lijie;Lu Tiantian;Yang Ning;Hong Tao;Dang Suying;Zhang Wei
  • 通讯作者：
    Zhang Wei
Adamts18 deficiency in zebrafish embryo causes defective trunk angiogenesis and caudal vein plexus formation
斑马鱼胚胎中 Adamts18 缺陷会导致躯干血管生成和尾静脉丛形成缺陷。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2019.10.202
  • 发表时间：
    2020-01-22
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Lu, Tiantian;Zhang, Tianhao;Zhang, Wei
  • 通讯作者：
    Zhang, Wei
Adamts18 deficiency increases arterial thrombus formation associated with vascular defects in mice
Adamts18 缺陷会增加与小鼠血管缺陷相关的动脉血栓形成。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2018.02.032
  • 发表时间：
    2018-02-19
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Dang, Suying;Bu, Dawei;Zhang, Wei
  • 通讯作者：
    Zhang, Wei
A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 18 Deficiency Leads to Visceral Adiposity and Associated Metabolic Syndrome in Mice.
具有血小板反应蛋白基序 18 的解整合素和金属蛋白酶缺乏会导致小鼠内脏肥胖和相关代谢综合征。
  • DOI：
    10.1016/j.ajpath.2017.10.020
  • 发表时间：
    2017-11
  • 期刊：
    Am J Pathol.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhu R;Cheng M;Lu T;Yang N;Ye S;Pan YH;Hong T;Dang S;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
ADAMTS18 Deficiency Affects Neuronal Morphogenesis and Reduces the Levels of Depression-like Behaviors in Mice.
ADAMTS18 缺乏会影响小鼠神经元形态发生并降低抑郁样行为水平
  • DOI：
    10.1016/j.neuroscience.2018.12.025
  • 发表时间：
    2019-02-10
  • 期刊：
    Neuroscience
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Zhu R;Pan YH;Sun L;Zhang T;Wang C;Ye S;Yang N;Lu T;Wisniewski T;Dang S;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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