CHEMICAL MODELS OF PROTEIN BETA SHEET INTERACTIONS
蛋白质β片相互作用的化学模型
基本信息
- 批准号:6310712
- 负责人:
- 金额:$ 1.87万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1994
- 资助国家:美国
- 起止时间:1994-04-01 至 2003-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:amyloid proteins antineoplastics chemical models circular dichroism conformation drug design /synthesis /production glutamine homopeptide immunoglobulin structure nuclear magnetic resonance spectroscopy peptide chemical synthesis protein engineering protein protein interaction protein structure protein structure function stereochemistry
项目摘要
beta-Sheet interactions between proteins play a critical role in many
biological processes associated with diseases and with normal function.
Examples including the binding of Ras and Rap by the serine/threonine
kinase Raf in cell signaling and oncogene expression, the dimerization
of HIV protease, and the interaction between the CD4 receptor and the
HIV viral protein gp120. beta-Sheet formation is also involved in the
aggregation of peptides and proteins to form insoluble beta-sheet
structures that are associated with a variety of devastating
neurological disorders, including Alzheimer's disease, Creutzfeld-Jacob
disease and other prion diseases, and Huntington's disease.
This proposal seeks to mimic and to disrupt beta-sheet interactions by
using chemical model systems called "artificial beta-sheets." The broad,
long-term objectives of this research encompass both the development of
drugs for diseases involving beta-sheet formation between proteins
(e.g., cancer, Huntington's disease, and Alzheimer's disease) and the
development for general strategies for creating compounds that disrupt
beta-sheet interactions. The specific aims are as follows: (1)
Artificial beta-sheet structures based upon the beta-sheet at the
interface of the two halves of the met repressor dimer will be
synthesized dimer will be synthesized, and their structures will be
studied by NMR and CD spectroscopy. (2) An artificial beta-sheet
designed to mimic the protein G binding region of the Fab portion of the
immunoglobulin G will be synthesized, and its interaction with domain
III of protein G will be studied by NMR spectroscopy. (3) An artificial
beta sheet designed to mimic the beta-sheet interface between Ras
proteins and the c-Rafl kinase (Raf) and artificial beta-sheets that
mimic the binding regions of Ras and Raf will be synthesized. Their
structures and interactions will be studied by CD and NMR spectroscopy,
and the latter two compounds will be evaluated for anti-cancer activity
by the NCI using an in vitro 60 human tumor cell line screen. (4)
Artificial beta-sheets designed to mimic polyglutamine beta-sheet
aggregates, which are involved in Huntington's disease and other genetic
neurodegenerative diseases will be synthesized. Their structures will be
studied by CD and NMR spectroscopy, and their ability to block
polyglutamine beta-sheet aggregation will be determined using an in
vitro assay. (5) Artificial beta-sheets designed to block beta-amyloid
aggregation will be synthesized, and their abilities to block its
aggregation and deposition will be studied using in vitro assays.
蛋白质之间的 β-Sheet 相互作用在许多方面发挥着关键作用
与疾病和正常功能相关的生物过程。
示例包括 Ras 和 Rap 通过丝氨酸/苏氨酸的结合
激酶 Raf 在细胞信号转导和癌基因表达、二聚化中的作用
HIV 蛋白酶的作用,以及 CD4 受体与
HIV病毒蛋白gp120。 β-片层的形成也参与
肽和蛋白质聚集形成不溶性β-折叠
与各种破坏性相关的结构
神经系统疾病,包括阿尔茨海默病、克雅氏病
病和其他朊病毒疾病,以及亨廷顿舞蹈病。
该提案旨在通过以下方式模仿和破坏β-sheet相互作用:
使用称为“人工β-片层”的化学模型系统。广阔的、
这项研究的长期目标包括发展
用于治疗涉及蛋白质之间形成 β 片层的疾病的药物
(例如癌症、亨廷顿病和阿尔茨海默病)和
开发制造破坏性化合物的一般策略
β-折叠相互作用。具体目标如下:(1)
基于 β-折叠的人工 β-折叠结构
甲硫氨酸阻遏物二聚体两半的界面将是
合成的二聚体将被合成,其结构将是
通过NMR和CD光谱研究。 (2) 人工β-折叠
旨在模拟 Fab 部分的 G 蛋白结合区域
免疫球蛋白G将被合成,及其与结构域的相互作用
蛋白 G III 将通过 NMR 波谱进行研究。 (3)人工
设计用于模仿 Ras 之间的 beta 表界面
蛋白质和 c-Rafl 激酶 (Raf) 以及人工 β-折叠片
将合成模拟Ras和Raf的结合区域。他们的
将通过 CD 和 NMR 光谱研究结构和相互作用,
后两种化合物将进行抗癌活性评估
由 NCI 使用体外 60 种人类肿瘤细胞系筛选。 (4)
旨在模仿聚谷氨酰胺β-折叠的人工β-折叠
聚集体,与亨廷顿病和其他遗传病有关
神经退行性疾病将被合成。他们的结构将是
通过 CD 和 NMR 光谱研究,以及它们的阻断能力
聚谷氨酰胺 β-片层聚集将使用 in
体外测定。 (5) 旨在阻断β-淀粉样蛋白的人工β-片层
聚合将被合成,并且它们具有阻止其聚合的能力
将使用体外测定来研究聚集和沉积。
项目成果
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