DESIGN AND SYNTHESIS OF DRUGS ACTING ON CENTRAL AND PERIPHERAL TISSUES

作用于中枢和外周组织的药物的设计与合成

基本信息

项目摘要

The recent cloning of the human opioid receptors has presented new opportunities for understanding the structure and function of the opioid receptor endorphin system and the development of novel therapeutic agents. The delta opioid receptor is a target for such drug development, because agonists acting on this receptor produce effective antinociception and appear to show a limited ability to produce many of the nontherapeutic side effects associated primarily with the mu-opioid analgesics such as morphine. The racemic compound (+/-)-BW373U86 is a potent delta-opioid receptor agonist. Radioligand binding studies show that (+/-)-BW373U86 is only about 10-fold selective for delta over mu opioid receptors. Studies of our enantiomeric forms of (+/-)-BW373U86 and derivatives (SNC80 and related compounds) show that some of these isomers show significantly improved receptor binding and pharmacological selectivity. We have now determined the binding affinities of 10 different SNC80-related compounds at cloned human delta and mu opioid receptors and measured the potency of SNC80 for the inhibition of forskolin-stimulated adenylyl cyclase. The most selective and potent delta receptor ligand (SNC162; Ki 0.625 nM) differed from SNC80 by the absence of the 3- methoxy substitution of the benzyl ring. The results of these studies define specific structural features of these compounds responsible for opioid receptor interactions and suggest a possibly novel mechanism for delta receptor activation. The abuse of cocaine is widely recognized to be an extremely serious health and social problem of epidemic proportions for which there is no effective treatment. This problem continues to be exacerbated by cocaine base ("crack") smoking, an extremely reinforcing and dependence producing route of self-administration. Our approach to the design and synthesis of drugs which might have utility for the treatment and prevention of cocaine abuse involves development of high affinity, slowly dissociating, low intrinsic activity cocaine receptor agonists. This approach has been validated with our finding that the lead compound GBR 12909 prevents cocaine self-administration in rhesus monkeys trained to self-administer cocaine with no effect on normal behavior, as measured by food maintained responding. We have now synthesized an ultra long acting analog of GBR 12935, called DLB 583. Our new drug decreased cocaine self-administration, and its effects lasted almost a month after a single dose. Thus, we have obtained a novel potential medication for the treatment and prevention of cocaine abuse.
最近人类阿片受体的克隆提供了新的 了解结构和功能的机会 阿片受体内啡肽系统及新型药物的开发 治疗剂。 δ阿片受体是此类药物的靶标 药物开发,因为作用于该受体的激动剂产生 有效的抗伤害作用,并且似乎表现出有限的能力 产生许多主要相关的非治疗副作用 与吗啡等μ阿片类镇痛药一起使用。 外消旋化合物 (+/-)-BW373U86 是一种有效的 δ-阿片受体激动剂。放射性配体 结合研究表明 (+/-)-BW373U86 仅约为 10 倍 对 delta 而非 mu 阿片受体具有选择性。我们的研究 (+/-)-BW373U86 和衍生物(SNC80 和 相关化合物)表明,其中一些异构体表现出显着的 改善受体结合和药理学选择性。我们现在有 确定了 10 种不同的 SNC80 相关蛋白的结合亲和力 克隆人 delta 和 mu 阿片受体上的化合物并进行测量 SNC80 抑制毛喉素刺激的效力 腺苷酸环化酶。最具选择性和最有效的δ受体配体 (SNC162;Ki 0.625 nM)与 SNC80 的不同之处在于缺少 3- 苄基环的甲氧基取代。这些研究的结果 定义这些化合物的具体结构特征 阿片受体相互作用并提出一种可能的新机制 用于δ受体激活。 人们普遍认为滥用可卡因是一种极其严重的现象 流行病程度的健康和社会问题 没有有效的治疗方法。 这个问题继续恶化 可卡因碱(“快克”)吸食,一种极其强化和 产生依赖性的自我管理途径。 我们的方法 可能对人类有用的药物的设计和合成 可卡因滥用的治疗和预防涉及发展高 亲和力、缓慢解离、低内在活性可卡因受体 激动剂。 我们的发现验证了这种方法 先导化合物 GBR 12909 可防止恒河猴自我施用可卡因 猴子接受自我注射可卡因训练,但对正常人没有影响 通过食物来衡量的行为保持反应。我们现在有 合成了 GBR 12935 的超长效类似物,称为 DLB 583。 我们的新药减少了可卡因的自我给药及其影响 单次给药后效果持续近一个月。这样,我们就得到了一个 用于治疗和预防可卡因的新型潜在药物 虐待。

项目成果

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