GENETIC AND HORMONAL FACTORS IN MAMMARY CARCINOGENESIS
乳腺癌发生中的遗传和激素因素
基本信息
- 批准号:2098700
- 负责人:
- 金额:$ 6.78万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1992
- 资助国家:美国
- 起止时间:1992-04-14 至 1994-10-05
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:athymic mouse breast neoplasms epidermal growth factor estrogens gene deletion mutation gene expression gene mutation hormone related neoplasm /cancer juvenile animal laboratory rat metastasis natural gene amplification neoplasm /cancer genetics newborn animals oncogenes ovariectomy progesterone transforming growth factors tumor suppressor genes
项目摘要
Carcinogen-induced rat mammary tumor model systems, are providing a means
of understanding the molecular mechanisms underlying cancer and the role
of hormones and growth factors in the promotion and progression of
neoplasia.
Activated ras oncogenes were detectable in mammary glands of N-nitroso-N'-
-methylurea (NMU) treated rats within two weeks after injection of the
carcinogen, strongly suggesting that ras activation occurs during
initiation of carcinogenesis. Activation of ras oncogenes alone is
insufficient for full neoplastic transformation of mammary gland cells.
Ovariectomy of the NMU-treated rat prevents tumor development. Subsequent
treatment of tumor-free rats with estrogen results in appearance of mammary
tumors. Thus, hormone-mediated proliferation of the mammary gland is
necessary for the latently tumorigenic mammary cells containing mutated ras
oncogene to express their tumorigenic phenotype. In addition, ovarian
hormones play a role in the progression of mammary tumors. In response to
ovariectomy, 70% of the mammary tumors regress (hormone dependent), while
30% of the tumors continue to grow (hormone independent). Upon passage in
syngeneic animals the tumors become invasive, and finally metastasize to
the lungs. It is likely that scores of genes are dysregulated during the
cancer process of clonal expansion, local tissue invasion and metastasis.
In keeping with the aims of this RFA to shed additional light on the
genetic events that accompany hormonal carcinogenesis, we will study
whether oncogenes, such as ras, neu and PRAD-1, tumor suppressor genes such
as the p53, NF-1, WT-1 and nm23 and ST-3, the gene that encodes a
metalloproteinase secreted by stromal cells, are dysregulated by mutation,
deletion, amplification, or translocation in rat mammary tumors. Using a
combination of in vivo and organelle culture systems, we will also study
the contribution of hormones and growth factors, singly and in combination,
on the promotion of NMU-initiated mammary gland cells. We hope that the
results of this study will provide the foundation to understanding in
future, the interplay between aberrant gene products and hormones that play
a crucial role in promotion and progression of breast cancer.
致癌物诱导的大鼠乳腺肿瘤模型系统,正在提供一种手段
了解癌症的分子机制及其作用
激素和生长因子在促进和进展中的作用
瘤形成。
在 N-亚硝基-N'- 乳腺中可检测到激活的 ras 癌基因
-注射甲基脲(NMU)后两周内治疗大鼠
致癌物质,强烈表明 ras 激活发生在
癌变的开始。 单独激活 ras 癌基因是
不足以实现乳腺细胞的完全肿瘤转化。
对 NMU 治疗的大鼠进行卵巢切除术可以预防肿瘤的发展。 随后的
用雌激素治疗无肿瘤大鼠可导致乳房出现
肿瘤。 因此,激素介导的乳腺增殖是
对于含有突变 ras 的潜在致瘤性乳腺细胞来说是必需的
癌基因表达其致瘤表型。 此外,卵巢
激素在乳腺肿瘤的进展中发挥作用。 作为回应
卵巢切除术,70% 的乳腺肿瘤消退(激素依赖性),而
30% 的肿瘤继续生长(不依赖激素)。 进入后
同基因动物中肿瘤变得具有侵袭性,并最终转移到
肺部。 在这个过程中,很可能有大量基因失调。
癌症的克隆扩张、局部组织侵袭和转移的过程。
为了与本 RFA 的目标保持一致,进一步阐明
伴随激素致癌的遗传事件,我们将研究
是否有癌基因,如ras、neu和PRAD-1,抑癌基因如
如 p53、NF-1、WT-1 和 nm23 以及 ST-3,该基因编码
基质细胞分泌的金属蛋白酶因突变而失调,
大鼠乳腺肿瘤中的缺失、扩增或易位。 使用
结合体内和细胞器培养系统,我们还将研究
激素和生长因子单独或组合的贡献,
促进 NMU 启动的乳腺细胞。 我们希望
这项研究的结果将为理解
未来,异常基因产物和激素之间的相互作用
在乳腺癌的促进和进展中发挥着至关重要的作用。
项目成果
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