Dorsal striatal phosphodiesterase 10A and compulsive ethanol use
背侧纹状体磷酸二酯酶 10A 和强迫性乙醇使用
基本信息
- 批准号:10544021
- 负责人:
- 金额:$ 39.94万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-01-15 至 2025-12-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:Adenylate CyclaseAffectiveAffinity ChromatographyAlcohol abuseAlcohol consumptionAmericanBehaviorBehavioralBehavioral GeneticsChronicCorpus striatum structureCyclic AMPCyclic AMP-Dependent Protein KinasesCyclic GMPDataDiseaseDorsalDoseEnzymesEthanolExtinctionGene ActivationGenesGeneticGuanylate CyclaseHumanHuman GeneticsImmediate-Early GenesKnock-outLinkLoxP-flanked alleleMembraneMental disordersModelingMolecularMotorNeurobiologyNeuronsNucleus AccumbensOutcomePathway interactionsPersonsProtein IsoformsRNA SplicingRattusRelapseResistanceRibosomesRoleSelf AdministrationSocial InteractionTestingTherapeuticTissuesTranslatingVariantViralWorkalcohol behavioralcohol use disordercostdifferential expressiondrinkingdrinking behavioreconomic behavioreconomic evaluationgenetic variantinhibitorinsightknock-downlipophilicityloss of functionmortalitymotor behaviormultidisciplinaryneuronal circuitrynew therapeutic targetnovelpharmacologicphosphoric diester hydrolasepsychogeneticsputamenreinforcerruminationsmall hairpin RNAvapor
项目摘要
ABSTRACT
Alcohol use disorder (AUD) is a chronic, relapsing disorder that afflicts 29% of Americans in their lifetime1,2,
is disabling2 and increases mortality3. New drug targets and neurobiological insight for AUD are needed.
Compulsive drinking putatively involves a transition to dorsal (vs. ventral) striatal control over drinking and a
relative underactivity of indirect pathway MSNs (iMSNs) that enable adaptive behavioral selection in contrast to
overactive direct pathway MSNs (dMSNs) that drive drinking behaviors. Compulsive drinking also involves a
shift to dorsal (caudate-putamen) from ventromedial (nucleus accumbens) striatal control of ethanol-related
behavior. Guided by novel preliminary data, this multidisciplinary project tests the overarching hypothesis that
decreasing dorsal striatal phosphodiesterase 10A (PDE10A) type 2 activity in indirect medium spiny neurons
(MSN) reduces compulsive drinking. In 4 Specific Aims, we seek to fill molecular, circuitry, pharmacological,
behavioral and human genetic gaps in our understanding of the role of PDE10A isoforms in activation of
distinct striatal MSN pathways and compulsive drinking. Aim 1 seeks to identify translatable PDE10A
inhibitors that reduce compulsive-like ethanol self-administration, with consideration of enzyme off-rate,
lipophilic efficiency and neuroactivational effects on distinct MSN circuits. Aim 2 will intersect Adora2a-Cre
rats with expression of a floxed, validiated PDE10A shRNA to knockdown dorsal iMSN PDE10A in order to
determine this the role of caudate-putamen PDE10A in iMSNs in escalated and aversion-resistant self-
administration. Aim 3 seeks to determine the causal role of the striatal-restricted, membrane-associated
PDE10A2 isoform in compulsive-like ethanol intake. Finally, Aim 4 seeks PDE10A gene variants that
associate with problematic alcohol use as well as their functional, expression, and psychiatric genetic
correlates. The collective work of our assembled, multidisciplinary collaborative team will shed light on the
neurobiological and genetic role of PDE10A isoforms in distinct striatal circuits and compulsive drinking
behaviors as well as the potential impact of novel translatable PDE10A inhibitors to treat AUD.
抽象的
酒精使用障碍 (AUD) 是一种慢性、复发性疾病,29% 的美国人一生中都受到其困扰1,2,
会致残2并增加死亡率3。 AUD 需要新的药物靶点和神经生物学见解。
据推测,强迫性饮酒涉及到背侧(相对于腹侧)纹状体对饮酒的控制的转变以及
间接途径 MSN (iMSN) 的相对活性较低,与
驱动饮酒行为的过度活跃的直接途径 MSN (dMSN)。强迫性饮酒还涉及
乙醇相关纹状体控制从腹内侧(伏核)转移到背侧(尾壳核)
行为。在新颖的初步数据的指导下,这个多学科项目测试了以下总体假设:
降低间接中型多棘神经元中背侧纹状体磷酸二酯酶 10A (PDE10A) 2 型活性
(MSN) 减少强迫性饮酒。在 4 个具体目标中,我们寻求填补分子、电路、药理学、
我们对 PDE10A 同工型在激活
独特的纹状体 MSN 通路和强迫性饮酒。目标 1 寻求识别可翻译的 PDE10A
考虑到酶解离速率,减少强迫性乙醇自我施用的抑制剂,
亲脂效率和对不同 MSN 回路的神经激活作用。目标 2 将与 Adora2a-Cre 相交
表达经过验证的 floxed PDE10A shRNA 的大鼠可敲低背侧 iMSN PDE10A,以便
确定 iMSN 中尾状壳核 PDE10A 在升级和厌恶性自我排斥中的作用
行政。目标 3 试图确定纹状体限制性、膜相关性的因果作用
强迫性乙醇摄入中的 PDE10A2 亚型。最后,目标 4 寻找 PDE10A 基因变体
与有问题的饮酒及其功能、表达和精神遗传有关
相关。我们的多学科协作团队的集体工作将揭示
PDE10A亚型在不同纹状体回路和强迫性饮酒中的神经生物学和遗传作用
行为以及新型可翻译 PDE10A 抑制剂治疗 AUD 的潜在影响。
项目成果
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