The Immortality and Evolution of Adult Brain Tumors

成人脑肿瘤的永生和进化

基本信息

  • 批准号:
    10517210
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 17.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-01 至 2027-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT ABSTRACT The Costello lab investigates cellular immortality and evolution in brain tumors with the goal of translating our discoveries into new therapies. I play an essential role in our studies to understand and overcome the genomic and epigenomic intra-tumor heterogeneity, driven by tumor evolution, that underlies therapeutic failures. One translational goal is to identify mutations that produce immunogenic neoantigens that are present throughout the whole tumor, to develop personalized immunotherapies in collaboration with Dr. Okada. Working with an interdisciplinary clinical team, we developed a unique, 3-dimensional whole tumor sampling approach in which we obtain 10 spatially mapped samples per tumor selected by the neurosurgeon to maximally represent the whole tumor. We have begun applying the genomic, transcriptomic and T cell receptor (TCR) sequencing data I produced from these spatially mapped samples to identify immunogenic neoantigens and their cognate TCR present throughout the tumor. I am also a significant contributor to our tumor immortality studies. To proliferate indefinitely, tumor cells must overcome the normal limits on lifespan dictated in large part by telomere shortening, a consequence of cell divisions in the absence of telomerase activity. Eighty percent of glioblastoma and many other cancers overcome this lifespan barrier to achieve cellular immortality by acquiring a mutation in the promoter of Telomerase Reverse Transcriptase (TERT). We discovered that the TERT promoter mutation activates the normally silent TERT gene and telomerase activity through selective recruitment of GABP, a transcription factor which does not normally regulate TERT. Using experimental targeting of GABP, we showed that TERT expression is reduced selectively in cells with the TERT promoter mutation, and when combined with chemotherapy, it dramatically reduces GBM growth in vivo. Currently, I am studying a newly discovered homeostatic control on GABP subunit expression and its relationship to TERT regulation. To translate these mechanistic studies into a new therapy, Dr. Costello co-founded a biotech startup which has discovered small molecules with drug-like properties that reduce TERT in a mutation dependent manner. In addition to performing bench research to address these translational goals, my responsibilities include: (1) management and oversight of the lab’s infrastructure and tumor sample collection; (2) technology and methods development for the group; (3) ensuring that all laboratory research is conducted safely in accordance with regulatory requirements; and (4) training new lab members and individuals throughout the Brain Tumor Center. This R50 application requests salary support for these ongoing activities to advance the scientific goals of the following NCI-funded projects: 3-D spatial approach to discover genomic effectors of immunosuppression during malignant transformation (R01 CA244838); The Brain Tumor SPORE P1 – A New Therapeutic Target for TERT Promoter Mutant Glioma (2P50CA097257).
项目摘要 Costello 实验室研究脑肿瘤的细胞永生性和进化,目的是转化 我们对新疗法的发现在我们理解和克服这一问题的研究中发挥着重要作用。 由肿瘤进化驱动的基因组和表观基因组肿瘤内异质性是治疗的基础 一个翻译目标是识别产生免疫原性新抗原的突变。 存在于整个肿瘤中,与 Dr. 合作开发个性化免疫疗法。 Okada 与跨学科临床团队合作,开发了一种独特的 3 维整体肿瘤。 采样方法中,我们为每个肿瘤选择了 10 个空间映射样本 神经外科医生最大限度地代表整个肿瘤,我们已经开始应用基因组, 我从这些空间映射样本中生成了转录组和 T 细胞受体 (TCR) 测序数据 识别肿瘤中存在的免疫原性新抗原及其同源 TCR。 对我们的肿瘤永生性研究做出了重要贡献。为了无限增殖,肿瘤细胞必须克服这些困难。 寿命的正常极限在很大程度上取决于端粒缩短,端粒缩短是细胞分裂的结果 百分之八十的胶质母细胞瘤和许多其他癌症克服了端粒酶活性的问题。 通过端粒酶启动子突变来实现细胞永生的寿命障碍 我们发现 TERT 启动子突变会激活正常的逆转录酶。 通过选择性招募转录因子 GABP 来沉默 TERT 基因和端粒酶活性 通常不调节 TERT 使用 GABP 的实验靶向,我们证明了 TERT。 在具有 TERT 启动子突变的细胞中,表达选择性降低,并且当与 化疗,它可以显着减少体内 GBM 的生长 目前,我正在研究一种新发现的。 GABP 亚基表达的稳态控制及其与 TERT 调节的关系。 Costello 博士共同创立了一家生物技术初创公司,对一种新疗法进行了机制研究,该公司发现 具有类似药物特性的小分子,可以以突变依赖性方式减少 TERT。 进行基准研究来实现这些转化目标,我的职责包括:(1) (2)技术与 为小组制定方法;(3)确保所有实验室研究均在安全的环境下进行。 根据监管要求;(4) 在整个范围内培训新的实验室成员和人员; 脑肿瘤中心。此 R50 申请要求为这些正在进行的活动提供工资支持以推进 以下 NCI 资助项目的科学目标: 发现基因组效应子的 3D 空间方法 恶性转化期间的免疫抑制(R01 CA244838);脑肿瘤 SPORE P1 – A TERT 启动子突变神经胶质瘤的新治疗靶点 (2P50CA097257)。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Chibo Hong其他文献

Chibo Hong的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

相似国自然基金

本体驱动的地址数据空间语义建模与地址匹配方法
  • 批准号:
    41901325
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    22.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
时空序列驱动的神经形态视觉目标识别算法研究
  • 批准号:
    61906126
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    24.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
针对内存攻击对象的内存安全防御技术研究
  • 批准号:
    61802432
  • 批准年份:
    2018
  • 资助金额:
    25.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
大容量固态硬盘地址映射表优化设计与访存优化研究
  • 批准号:
    61802133
  • 批准年份:
    2018
  • 资助金额:
    23.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
IP地址驱动的多径路由及流量传输控制研究
  • 批准号:
    61872252
  • 批准年份:
    2018
  • 资助金额:
    64.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

A HUMAN IPSC-BASED ORGANOID PLATFORM FOR STUDYING MATERNAL HYPERGLYCEMIA-INDUCED CONGENITAL HEART DEFECTS
基于人体 IPSC 的类器官平台,用于研究母亲高血糖引起的先天性心脏缺陷
  • 批准号:
    10752276
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 17.98万
  • 项目类别:
A Gene-Network Discovery Approach to Structural Brain Disorders
结构性脑疾病的基因网络发现方法
  • 批准号:
    10734863
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 17.98万
  • 项目类别:
Examining the Role of Social Connection in Suicide Risk for Older Autistic Adults: A Mixed Methods Study
检查社会联系在老年自闭症成人自杀风险中的作用:一项混合方法研究
  • 批准号:
    10727637
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 17.98万
  • 项目类别:
Dual-Venc 5D flow for Assessment of Congenital Heart Disease in Pediatrics
Dual-Venc 5D 流程用于评估儿科先天性心脏病
  • 批准号:
    10679809
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 17.98万
  • 项目类别:
Mechanisms Underpinning Afterload-Induced Atrial Fibrillation
后负荷诱发心房颤动的机制
  • 批准号:
    10679796
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 17.98万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了