Targeting aldose reductase: A Phase IIb/III trial for the novel use of Epalrestat to treat Congenital Disorders of Glycosylation (PMM2-CDG)

靶向醛糖还原酶:依帕司他新用途治疗先天性糖基化障碍 (PMM2-CDG) 的 IIb/III 期试验

基本信息

  • 批准号:
    10480649
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 69.99万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-05-03 至 2025-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

SUMMARY Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) is a group of over 150 diseases characterized by limited ability to attach glycans to proteins and lipids. The most common form, loss of phosphomannose mutatase-2 activity (PMM2-CDG), is an orphan disease affecting approximately 1500 patients worldwide. CDG typically presents as severe disease in the first few years of life and is lethal in 20% of infantile cases. Children with PMM2-CDG have a range of symptoms, including hypotonia, ataxia, neuropathy, severely delayed language and motor development, inability to walk, and IQ of 40 to 70. Adult patients display mild to severe physical and mental disabilities. Current treatment for CDG consists only of palliative care. No therapeutic is approved for use. Replacement therapies with monosaccharides, such as mannose-1-phosphate, galactose, fucose, as well as other dietary supplements, have shown little efficacy in PMM2-CDG. Severity of disease is correlated with degree of enzyme loss: <7% enzyme activity is lethal, whereas >50% activity yields no symptoms. Maggie’s Pearl has discovered several compounds that increase the activity of the mutant PMM2 enzyme in several models of PMM2-CDG, including fibroblasts derived from PMM2 patients. Many of these compounds are aldose reductase inhibitors (ARIs), and one of them, Epalrestat, appears to be a safe drug candidate. It has been used for over 27 years in Japan for treatment of diabetic neuropathy in adults. However, the drug is not approved for any indication in the US. Maggie’s Pearl has tested Epalrestat in a single-patient trial. The young patient showed positive results after just 4 months of treatment, with no adverse effects after 18 months of Epalrestat. The proposed SBIR will expand this study to a double blind, single-crossover trial of 30 childhood PMM2-CDG patients over the course of three years. Similar success of Epalrestat in this trial would offer life-changing improvements for patients worldwide.
概括 先天性糖基化障碍 (CDG) 是一组超过 150 种疾病,其特征是糖基化能力有限 将聚糖附着在蛋白质和脂质上 最常见的形式是磷酸甘露糖变位酶 2 活性丧失。 (PMM2-CDG) 是一种罕见疾病,影响全球约 1500 名患者,通常表现为 CDG。 患有 PMM2-CDG 的儿童在生命最初几年会出现严重疾病,并且 20% 的婴儿病例是致命的。 一系列症状,包括肌张力减退、共济失调、神经病变、语言和运动严重迟缓 发育不良,无法行走,智商为40至70。成年患者表现出轻度至重度的身体和精神症状 残疾。 目前 CDG 的治疗仅包括姑息治疗,没有批准使用替代疗法。 单糖疗法,如 1-磷酸甘露糖、半乳糖、岩藻糖以及其他饮食 补充剂对 PMM2-CDG 的疗效很少,疾病的严重程度与酶的程度相关。 损失:<7% 的酶活性是致命的,而 >50% 的酶活性不会产生任何症状。 Maggie's Pearl 发现了几种可以提高突变体 PMM2 酶活性的化合物 PMM2-CDG 的多种模型,包括来自 PMM2 患者的成纤维细胞,其中许多化合物是。 醛糖还原酶抑制剂(ARI),其中之一依帕司他(Epalrestat)似乎是一种安全的候选药物。 在日本用于治疗成人糖尿病神经病变已超过 27 年,但该药物尚未获得批准。 在美国有任何指示。 Maggie’s Pearl 在一项单患者试验中测试了依帕司他,不久后就显示出阳性结果。 治疗 4 个月,依帕司他 18 个月后无不良反应 拟议的 SBIR 将扩大。 这项研究对 30 名儿童 PMM2-CDG 患者进行了为期三年的双盲、单交叉试验 依帕司他在该试验中取得的类似成功将为全世界患者带来改变生活的改善。

项目成果

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