Cannabinoid Effects on Sleep and Pain Mechanisms in Osteoarthritis of the Knee

大麻素对膝骨关节炎睡眠和疼痛机制的影响

基本信息

项目摘要

Abstract Chronic pain due to knee osteoarthritis (OA) is a large contributor to disability, affecting millions of Americans. Sleep disturbances contribute to worsened pain symptoms in knee OA. However, treatment outcomes for knee OA remain poor. This is because pain is not monolithic, and differences in underlying pain mechanisms affect treatment response. While knee OA pain can be due to tissue and joint damage (nociceptive pain), it can also be augmented and maintained by central nervous system (CNS) dysfunction - i.e., nociplastic pain. Different underlying mechanisms may explain inconsistent clinical trial results with cannabinoids - the active compounds in Cannabis sativa. While clinical trials suggest that cannabinoids may be useful analgesics and sleep-aids, these trials were done with Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) and THC analogs, which have abuse potential. However, a recent study showed that cannabidiol (CBD) reduced pain and increased function in men with knee OA. CBD is non-intoxicating, exerts analgesic and anti-inflammatory effects, and also shows promise for improving sleep. The proposed studies will examine how CBD and/or THC affect sleep in knee OA, and the degree to which associated changes in sleep affect pain. Our overarching hypothesis is that CBD+THC will improve sleep the most, followed by THC, and then CBD, and that improvements in sleep will partially mediate improvements in pain. To test this hypothesis, we propose three aims that will provide me with the additional training necessary to unify chronic pain, sleep, and cannabinoid mechanisms as an independent researcher: 1) Acquire training in clinical trial conduct and cutting edge pain-phenotyping methods by helping lead a randomized, double-blinded, 2x2 factorial design study that assesses whether pain centralization predicts differential analgesic responsiveness to CBD and THC in knee OA (parent study R01AT010381); 2) In an ancillary trial within Aim 1, investigate cannabinoid effects on sleep through self-report and objective measures; 3) Assess if cannabinoid sleep effects mediate changes in pain and explore interactions between sleep and pain phenotype. Given that pain centralization occurs in many chronic pain conditions, our approach in knee OA may have broad implications for developing non-opioid analgesics. This award will take place at the University of Michigan (UM) under Drs. Daniel Clauw, Richard Harris, Steven Harte, Alexander Tsodikov, Helen Burgess, and David Williams, who are world-renowned experts in chronic pain, neuroimaging, psychophysics, clinical trial analyses, sleep, and pain psychometrics, respectively. UM is an ideal environment for this award because of the available resources, including faculty who are committed to clinical pain research and mentoring, research-devoted magnetic resonance imaging (MRI) scanners and state-of-the-art pain testing equipment, and ample laboratory and office space at the Chronic Pain and Fatigue Research Center. Upon completing this award, I will be well suited to make the transition to an independent, tenure-track faculty.
抽象的 膝骨关节炎 (OA) 引起的慢性疼痛是造成残疾的一个重要因素,影响着数百万美国人。 睡眠障碍会加剧膝关节骨关节炎的疼痛症状,但膝关节的治疗效果却不佳。 OA 仍然很差,这是因为疼痛不是单一的,并且潜在疼痛机制的差异会影响。 治疗反应 虽然膝骨关节炎疼痛可能是由于组织和关节损伤(伤害性疼痛)引起的,但也可能是由于组织和关节损伤引起的。 中枢神经系统(CNS)功能障碍(即伤害性疼痛)会增强和维持这种疼痛。 潜在的机制可以解释大麻素(活性化合物)临床试验结果不一致的原因 虽然临床试验表明大麻素可能是有用的镇痛剂和助眠剂, 这些试验是使用具有滥用潜力的 Δ⁹-四氢大麻酚 (THC) 和 THC 类似物进行的。 然而,最近的一项研究表明,大麻二酚 (CBD) 可以减轻男性膝关节疼痛并增强其功能 OA 是无毒的,具有镇痛和抗炎作用,并且也显示出治疗的希望。 拟议的研究将研究 CBD 和/或 THC 如何影响膝关节 OA 的睡眠,以及改善睡眠。 我们的总体假设是 CBD + THC 会影响睡眠的相关变化的程度。 改善睡眠效果最大,其次是 THC,然后是 CBD,睡眠的改善将部分调节 为了检验这一假设,我们提出了三个目标,这将为我提供额外的帮助。 作为独立研究人员,统一慢性疼痛、睡眠和大麻素机制所需的培训:1) 通过帮助领导一个团队,获得临床试验实施和尖端疼痛表型方法方面的培训 随机、双盲、2x2 析因设计研究,评估疼痛集中化是否可以预测 膝关节 OA 对 CBD 和 THC 的镇痛反应不同(母研究 R01AT010381)2) 目标 1 内的辅助试验,通过自我报告和客观措施调查大麻素对睡眠的影响; 3) 评估大麻素睡眠效应是否介导疼痛变化,并探索睡眠和睡眠之间的相互作用 鉴于疼痛集中发生在许多慢性疼痛病症中,我们针对膝盖的方法 OA 可能对开发非阿片类镇痛药产生广泛影响。 密歇根大学 (UM),由 Daniel Clauw、Richard Harris、Steven Harte、Alexander Tsodikov 博士领导 海伦·伯吉斯 (Helen Burgess) 和大卫·威廉姆斯 (David Williams) 是慢性疼痛、神经影像学领域的世界知名专家, 心理物理学、临床试验分析、睡眠和疼痛心理测量学分别是一个理想的环境。 获得此奖项是因为现有资源,包括致力于临床疼痛研究的教师 和指导、专用于研究的磁共振成像 (MRI) 扫描仪和最先进的疼痛测试 慢性疼痛和疲劳研究中心拥有设备、充足的实验室和办公空间。 完成这个奖项后,我将非常适合向独立的终身教授过渡。

项目成果

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