Reverse Vaccinology in SHIV Infected Macaques as a Molecular Guide for HIV-1 Vaccine Design

SHIV 感染猕猴的逆向疫苗学作为 HIV-1 疫苗设计的分子指南

基本信息

  • 批准号:
    10370383
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 80.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-03-11 至 2025-02-28
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY A major roadblock to rational HIV-1 vaccine design is the lack of a suitable primate model in which broadly neutralizing antibodies (bNAbs) can be commonly induced and the molecular, biological and immunological mechanisms responsible for eliciting such responses studied in a reproducible and iterative fashion. Recently, we demonstrated that primary HIV-1 Envs, when expressed by simian-human immunodeficiency viruses (SHIVs) in rhesus macaques (RMs), elicited patterns of Env-antibody coevolution strikingly similar to humans infected by homologous virus strains, leading to neutralization breadth. These similarities in Env-antibody coevolution in humans and rhesus included conserved immunogenetic, structural and chemical solutions to epitope recognition and precise Env amino acid substitutions, insertions and deletions leading to virus persistence. The structure of one rhesus bNAb, capable of neutralizing 49% of a 208-strain panel, revealed a V2-apex mode of recognition like that of human bNAbs PGT145 and PCT64-35M. Another rhesus antibody bound the CD4-binding site of HIV-1 Env by CD4 mimicry mirroring human bNAbs 8ANC131, CH235 and VRC01. Based on these observations supporting the relevance of the rhesus model to bNAb induction in humans, we propose here a novel “reverse vaccinology” strategy in SHIV infected RMs as a “molecular guide” to inform and accelerate HIV-1 vaccine design in humans. Specific aims are: (i) To isolate bNAb mAbs targeting CD4bs, fusion peptide, V3 glycan and V2 apex epitopes from a subset of 150 SHIV infected RMs and to characterize their breadth, potency, immunogenetics, target epitopes and structural solutions to epitope recognition. (ii) To characterize molecular patterns of Env-Ab coevolution from rhesus germline B cell unmutated common ancestors (UCAs) to mature bNAbs and to identify key Env intermediates, or “immunotypes,” that are responsible for driving bNAb lineage affinity maturation to breadth. (iii) To design, construct and characterize novel SOSIP Env trimers that mimic key Env “immunotypes” and demonstrate that they bind preferentially to bNAb UCAs and intermediate stage Abs. (iv) To conduct a proof- of-concept preclinical vaccine trial in 24 RMs to test the hypothesis that reverse-engineered, B lineage-designed SOSIP Env trimers can prime, boost and affinity mature bNAb responses in RMs to an extent that is superior to conventional SOSIP Env immunogens and comparable to SOSIP-SHIV or SHIV-only immunizations.
项目概要 合理设计 HIV-1 疫苗的一个主要障碍是缺乏合适的灵长类动物模型,在该模型中广泛 中和抗体(bNAb)通常可以被诱导,并且分子、生物学和免疫学 最近,以可重复和迭代的方式研究了负责引发此类反应的机制。 我们证明,当由猿猴-人类免疫缺陷病毒(SHIV)表达时,初级 HIV-1 包膜 在恒河猴(RM)中,引发的环境抗体协同进化模式与感染新冠病毒的人类惊人相似 同源病毒株,导致中和广度的这些相似性在Env-抗体协同进化中。 人类和恒河猴包括用于表位识别的保守免疫遗传学、结构和化学解决方案 以及精确的Env氨基酸替换、插入和缺失导致病毒持久性的结构。 一种恒河猴 bNAb 能够中和 208 株组中 49% 的抗体,揭示了 V2-apex 识别模式 与人 bNAb PGT145 和 PCT64-35M 类似,另一种恒河猴抗体结合 CD4 结合位点。 基于这些观察结果,通过 CD4 拟态镜像人类 bNAb 8ANC131、CH235 和 VRC01 的 HIV-1 Env。 为了支持恒河猴模型与人类 bNAb 诱导的相关性,我们在此提出了一种新颖的“反向 感染 SHIV 的 RM 中的“疫苗接种”策略作为“分子指南”,以告知和加速 HIV-1 疫苗设计 具体目标是: (i) 分离靶向 CD4b、融合肽、V3 聚糖和 V2 apex 的 bNAb mAb。 来自 150 个 SHIV 感染 RM 子集的表位,并表征其广度、效力、免疫遗传学、 (ii) 表征 Env-Ab 的分子模式 从恒河猴种系 B 细胞未突变共同祖先 (UCA) 到成熟 bNAb 的共同进化并鉴定 关键的 Env 中间体或“免疫型”,负责驱动 bNAb 谱系亲和力成熟 (iii) 设计、构建和表征模仿关键 Env“免疫型”的新型 SOSIP Env 三聚体。 并证明它们优先与 bNAb UCA 和中间阶段 Ab 结合 (iv) 进行证明- 在 24 个 RM 中进行概念临床前疫苗试验,以检验逆向工程、B 谱系设计的假设 SOSIP Env 三聚体可以在 RM 中引发、增强和亲和力成熟 bNAb 反应,其程度优于 传统的 SOSIP Env 免疫原,与 SOSIP-SHIV 或仅 SHIV 免疫相当。

项目成果

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