Defining OGT's Essential Functions to Guide Therapeutic Approaches
定义 OGT 的基本功能以指导治疗方法
基本信息
- 批准号:10316265
- 负责人:
- 金额:$ 44.31万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2012
- 资助国家:美国
- 起止时间:2012-02-01 至 2024-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Active SitesAddressAffectAsparagineAspartateBindingBiochemistryBiological ProcessBiologyCardiometabolic DiseaseCell NucleusCell ProliferationCell SurvivalCell physiologyCellsCombined Modality TherapyComplications of Diabetes MellitusCytoplasmCytoplasmic ProteinDrug TargetingFoundationsFundingGenesGeneticGenetic Predisposition to DiseaseGenetic TranscriptionGrowthHumanInsulin ResistanceKnowledgeLeadLengthLinkLocationMalignant NeoplasmsMammalsMediatingMetabolic DiseasesMethodsMitochondrial ProteinsNuclear ProteinsO-GlcNAc transferaseOther GeneticsPathway interactionsPermeabilityPhenotypePhysiologicalPhysiologyProcessProteinsProteomicsRoleScientific Advances and AccomplishmentsSideSupporting CellSystemTechnologyTestingTherapeuticVariantVertebral columnWorkcancer therapycancer typeconditional knockoutdesignexperimental studyglycosylationglycosyltransferasehost cell factor C1inhibitorinsightknock-downnanomolarnovelscaffoldsmall molecule inhibitortherapeutic targettool
项目摘要
PROJECT SUMMARY
O-GlcNAc transferase (OGT), an essential human protein, attaches N-acetylglucosamine (GlcNAc) to Ser/Thr
residues of proteins in the nucleus and cytoplasm. Dysregulated OGT expression and activity have been linked
to insulin resistance, diabetic complications, and cancer, making OGT a possible drug target. Developing
approaches to exploit OGT as a target requires understanding its physiological roles and the mechanisms by
which it achieves them. Studies to probe OGT's physiological roles have relied heavily on knockdown (KD) or
conditional knockout (KO) experiments and the resulting phenotypes have been attributed to loss of O-GlcNAc.
However, OGT has a second catalytic activity and also binds cellular proteins that it does not glycosylate; some
phenotypes attributed to O-GlcNAc loss may therefore be due to loss of other activities. Previously, the
importance of OGT's catalytic and noncatalytic functions could not be assessed because methods to replace
endogenous OGT with variants did not exist. We have now established methods to replace OGT and will analyze
cells containing specifically altered copies to deconvolute OGT's physiological roles. Growth phenotypes,
quantitative proteomics, and biochemistry will be used to address several questions. Is OGT's noncatalytic
scaffolding activity a major driver of physiology and what pathways are linked to it? What is the shortest OGT
construct that still supports cell survival and what proteins does it glycosylate and bind? How do OGT's
substrates and binding partners interact with the TPR domain and are there opportunities to target specific
regions of this domain? We will also use a small molecule inhibitor we recently developed in a chemogenomics
screen to identify genetic vulnerabilities to loss of O-GlcNAc. In addition to advancing scientific knowledge about
one of the most fundamentally important proteins in mammalian biology, the work in this proposal will provide
the foundation to guide approaches to exploit OGT as a therapeutic target.
项目概要
O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 是一种必需的人类蛋白质,可将 N-乙酰氨基葡萄糖 (GlcNAc) 连接到 Ser/Thr
细胞核和细胞质中的蛋白质残基。 OGT 表达失调与活性相关
胰岛素抵抗、糖尿病并发症和癌症,使 OGT 成为可能的药物靶点。发展
利用 OGT 作为靶点的方法需要了解其生理作用和机制
它实现了它们。探索 OGT 生理作用的研究在很大程度上依赖于敲低 (KD) 或
条件敲除(KO)实验和由此产生的表型被归因于 O-GlcNAc 的损失。
然而,OGT 具有第二种催化活性,还可以结合它不糖基化的细胞蛋白;一些
因此,归因于 O-GlcNAc 损失的表型可能是由于其他活性的损失。此前,
无法评估 OGT 催化和非催化功能的重要性,因为替代方法
不存在具有变异的内源性OGT。我们现在已经建立了替代 OGT 的方法,并将分析
含有经过特殊改变的拷贝的细胞可以解开 OGT 的生理作用。生长表型,
定量蛋白质组学和生物化学将用于解决几个问题。 OGT是非催化的吗
脚手架活动是生理学的主要驱动力,哪些途径与之相关?最短的 OGT 是多少
仍然支持细胞存活的构建体以及它糖基化和结合哪些蛋白质? OGT 是如何进行的
底物和结合伴侣与 TPR 结构域相互作用,是否有机会靶向特定的
该域的区域?我们还将使用我们最近在化学基因组学中开发的小分子抑制剂
筛选以确定 O-GlcNAc 损失的遗传脆弱性。除了增进有关科学知识
作为哺乳动物生物学中最重要的蛋白质之一,本提案中的工作将提供
指导利用 OGT 作为治疗目标的方法的基础。
项目成果
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