Mechanism of gamma-secretase modulators

γ-分泌酶调节剂的机制

基本信息

  • 批准号:
    10292930
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-07-15 至 2022-07-14
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is a devastating neurodegenerative disorder which currently affects 5.8 million Americans. However, there are currently no FDA-approved treatments capable of delaying or stopping disease progression. Amyloid-beta (Aβ) plaques are believed to be integral to AD pathogenesis through their role in the “amyloid cascade hypothesis,” in which the accumulation of Aβ peptides initiates a chain of pathological events leading to neurodegeneration and ultimately AD. γ-secretase is an aspartyl protease responsible for processing a wide range of substrates. It is considered an attractive drug target because it cleaves amyloid precursor protein (APP) in the final step of proteolysis to generate Aβ peptides of varying lengths; moreover, mutations in APP and presenilin, the catalytic subunit of γ-secretase, have been linked to familial AD and shown to alter Aβ production. Unfortunately, all clinical trials of γ-secretase inhibitors proved unsuccessful due to off target effects on other γ-secretase substrates, such as Notch. The failures of γ- secretase inhibitors spurred the discovery and development of a new series of compounds known as γ- secretase modulators (GSMs). A subset of NSAIDs were initially discovered to selectively reduce levels of the pathogenic Aβ42 in favor of the less pathogenic Aβ38 without inhibition of Notch. Improvements on these compounds led to second generation GSMs. This project will focus on two classes of second generation GSMs: acid GSMs derived from NSAIDs and imidazole GSMs. Acid and imidazole GSMs have been characterized by multiple groups and showed promise in decreasing pathogenic Aβ species while increasing the less pathogenic species. However, they still demonstrated limitations in clinical trials regarding Aβ selectivity, potency, and toxicity. Our objective is to define the molecular mechanism of GSMs in order to improve them for AD drug development. Using GSM-based photoprobes to label γ-secretase, our laboratory has found that acid and imidazole GSMs bind to distinct sites on the presenilin subunit of γ-secretase. Based on this information, we hypothesize that acid and imidazole GSMs bind to distinct, allosteric sites of γ- secretase and work in synergy to effectively modulate Aβ production. Using approaches at the interface of biology and chemistry, this project aims to: 1) Determine the mechanism of binding of GSMs on γ-secretase and 2) Determine the effects of GSM combination on Aβ production, toxicity, and cognition. To investigate the molecular mechanisms of GSMs, we will use chemical probes combined with mass spectrometry and structural modeling to identify the precise binding sites. We will also evaluate pairs of acid and imidazole GSMs in Aβ- secreting cell lines and use the most effective concentrations to analyze toxicity and cognitive performance in an AD mouse model. Overall, the proposed studies will enable us to decode the mechanism of GSMs and, ultimately, develop GSMs with the highest selectivity and potency. Findings from this proposal will unlock new possibilities for modulation of γ-secretase to more effectively treat AD.
抽象的 阿尔茨海默病 (AD) 是一种毁灭性的神经退行性疾病,目前影响 5.8 然而,目前尚无 FDA 批准的能够延迟或停止的治疗方法。 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块被认为是 AD 发病机制中不可或缺的一部分。 在“淀粉样蛋白级联假说”中的作用,其中 Aβ 肽的积累启动了一系列 导致神经变性并最终导致 AD 的病理事件 γ-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶。 它负责处理多种底物,因为它被认为是一个有吸引力的药物靶点。 在蛋白水解的最后一步中裂解淀粉样前体蛋白 (APP),生成不同的 Aβ 肽 此外,APP 和早老素(γ-分泌酶的催化亚基)的突变与 不幸的是,γ-分泌酶抑制剂的所有临床试验都证明了这一点。 由于对其他γ-分泌酶底物的脱靶效应而失败,例如Notch。γ-的失败。 分泌酶抑制剂促进了一系列新的已知化合物的发现和开发,例如 γ- 最初发现非甾体抗炎药的一个子集可以选择性地降低分泌酶调节剂的水平。 致病性 Aβ42 有利于致病性较小的 Aβ38,而不抑制 Notch。 化合物导致了第二代 GSM 该项目将重点关注两类第二代 GSM。 GSM:由 NSAID 和咪唑 GSM 衍生的酸性 GSM 已被酸和咪唑 GSM 所取代。 以多组为特征,并显示出在减少致病性 Aβ 种类同时增加 然而,它们在 Aβ 的临床试验中仍然表现出局限性。 我们的目标是定义 GSM 的分子机制,以便 我们的实验室使用基于 GSM 的光探针来标记 γ-分泌酶,从而改进它们以用于 AD 药物开发。 发现酸和咪唑 GSM 结合到基于 γ 分泌酶的早老素亚基上的不同位点。 根据这些信息,我们发现酸和咪唑 GSM 与 γ- 的不同变构位点结合 分泌酶和协同作用,有效调节 Aβ 的产生。 生物学和化学,该项目旨在:1)确定GSMs与γ-分泌酶的结合机制 2) 确定 GSM 组合对 Aβ 产生、毒性和认知的影响。 为了研究 GSM 的分子机制,我们将使用化学探针结合质谱和结构分析 我们还将评估 Aβ- 中的酸和咪唑 GSM 对。 分泌细胞系并使用最有效的浓度来分析毒性和认知表现 总体而言,拟议的研究将使我们能够解码 GSM 的机制,并且, 最终,开发具有最高选择性和效力的 GSM。该提案的结果将释放新的潜力。 调节γ-分泌酶以更有效地治疗AD的可能性。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Turning the tide on Alzheimer's disease: modulation of γ-secretase.
扭转阿尔茨海默病的潮流:γ-分泌酶的调节。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022-01-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Luo, Joanna E;Li, Yue
  • 通讯作者:
    Li, Yue
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    $ 4.6万
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