Neurobiological mechanisms underlying chronic tolerance to the aversive properties of ethanol

对乙醇厌恶特性长期耐受的神经生物学机制

基本信息

  • 批准号:
    10180231
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.73万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-06-15 至 2026-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Chronic alcohol exposure is associated with the development of tolerance to alcohol’s aversive properties, which serve to limit drinking. In contrast, the response to alcohol’s rewarding properties, which promote drinking, remain unchanged. The brain undergoes a host of neuroadaptive changes as a result of chronic alcohol exposure but the neural mechanisms underlying this tolerance are unknown. Impaired signaling in circuits encoding aversion is a likely candidate mechanism. The rostromedial tegmental nucleus (RMTg) is characterized for its involvement in aversion including signaling the aversive properties of ethanol. The prelimbic (PL) medial prefrontal cortex (mPFC) shares important functional similarities with the RMTg including facilitation of aversion learning and regulating the behavioral response to aversive stimuli. The neighboring infralimbic (IL) subregion of the mPFC exerts opposing effects to PL mPFC by facilitating extinction of aversive responding. Our work has uncovered a dense projection from the mPFC to the RMTg that spans both PL and IL subregions. Our findings from experiments investigating the function mPFC inputs to the RMTg support a role for these circuits in regulating aversive responding. These data lead us to hypothesize that subregion- and circuit-specific dependence-induced plasticity in RMTg-projecting mPFC neurons facilitates chronic tolerance to ethanol’s aversive properties. The aims described in the current proposal will use innovative, circuit-specific strategies to test this hypothesis. Aim 1 will use in vivo fiber photometry to measure changes in calcium signal in RMTg-projecting PL and IL mPFC inputs during the development of tolerance. Aim 2 will use closed-loop in vivo optogenetics to dissect the effects of bidirectional manipulation of PL and IL mPFC inputs to the RMTg on measures of chronic tolerance to ethanol’s aversive properties. Aim 3 will use whole-cell patch-clamp slice electrophysiology and a virally- mediated intersectional approach to identify dependence-induced changes in synaptic and structural plasticity underlying tolerance to ethanol’s aversive properties. The results of these studies will provide crucial insight into the circuit-specific neural mechanisms that contribute to uncontrolled alcohol drinking. In doing so, our findings have the potential to uncover new therapeutic targets for the treatment of alcohol use disorder.
项目概要 长期接触酒精与对酒精厌恶特性的耐受性的发展有关,这会导致 相比之下,对酒精促进饮酒的有益特性的反应仍然存在。 由于长期接触酒精,大脑会发生一系列神经适应性变化。 这种耐受性背后的神经机制尚不清楚。 是一种可能的候选机制。 厌恶,包括向前边缘(PL)内侧前额皮质发出信号。 (mPFC)与 RMTg 具有重要的功能相似之处,包括促进厌恶学习和 调节对厌恶刺激的行为反应。 通过促进厌恶反应的消除,对 PL mPFC 产生相反的影响。 从 mPFC 到 RMTg 的密集投影,跨越 PL 和 IL 子区域。 研究 RMTg 的 mPFC 输入功能的实验支持这些电路在调节中的作用 这些数据使我们重新认识到特定于子区域和电路的依赖引起的。 RMTg 投射的 mPFC 神经元的可塑性促进了对乙醇厌恶特性的长期耐受。 当前提案中描述的目标将使用创新的、特定于电路的策略来测试这一假设。 1 将使用体内光纤光度测定法来测量 RMTg 投射的 PL 和 IL mPFC 中钙信号的变化 目标 2 将使用闭环体内光遗传学来剖析其影响。 双向操纵 PL 和 IL mPFC 输入到 RMTg 的慢性耐受性测量 目标 3 将使用全细胞膜片钳切片电生理学和病毒学。 介导的交叉方法来识别依赖性引起的突触和结构可塑性变化 这些研究的结果将为了解乙醇的厌恶特性提供重要的见解。 导致不受控制的饮酒的特定回路神经机制。 有潜力发现治疗酒精使用障碍的新治疗靶点。

项目成果

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