PROJECT 3 - Infection-Induced Remodeling of the Vascular Proteome

项目 3 - 感染诱导的血管蛋白质组重塑

基本信息

项目摘要

Project Summary, UC San Diego, Project 3 The aims of Project 3 address the central hypothesis of the overall program: Protein glycosylation and glycoprotein remodeling alter the coagulopathy and inflammation of sepsis. Project 3 will investigate remodeling of the vascular glycocalyx induced by sepsis and how these changes affect host response and survival in mice. The proposed research engages all of the core facilities of the program and draws on the combined expertise of the Project Leaders and Core Leaders in infection and sepsis, inflammatory biology, coagulation, proteomics and glycobiology. From recent literature and preliminary data, it is well known that sepsis induces changes in the composition of plasma glycoproteins and shedding of the vascular endothelial glycocalyx, leading to vascular dysfunction and high mortality. However, little information is available about the composition of the vascular proteome and glycoproteome and how it changes in response to different infectious agents. Over the last grant cycle, we developed an in vivo tagging method that allows assessment of the vascular proteome in different organs. We showed that infection by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MR) results in remodeling of the vascular proteome in an organ-specific manner, leading to the discovery of proteoglycan 4 and factors that modulate hyaluronan metabolism as potential novel markers of infection. We also showed that heparan sulfate produced by the vascular endothelium plays an important role in determining the severity and outcome of sepsis in mice. In the liver, undersulfation of endothelial heparan sulfate protects against the inflammatory response and coagulopathy induced by MR. However, in the heart, pathological changes take place that correlate with hypersensitivity to Staphylococcus aureus alpha-hemolysin, a key virulence factor. In the next cycle, we will expand the in vivo tagging method to include other common bacterial pathogens that cause sepsis in humans in order to identify operative pathogenic mechanisms and to determine if sepsis can be stratified by responses in the vascular wall to different pathogens. We will examine the mechanism by which heparan sulfate modulates alpha-hemolysin sensitivity. We will determine if the induction of proteoglycan 4 and hyaluronan metabolism are general hallmarks of sepsis and if these factors serve a protective role. We also showed that proteoglycan 4 and hyaluronan accumulate in human plasma samples from patients with sepsis. We will correlate these markers with clinical information about the patients to determine if these markers stratify sepsis and whether they have value as diagnostic or prognostic markers. The overarching goal is to understand if infection-induced remodeling of the vascular glycoproteome provides a window to identify disease mechanisms and a way to stratify sepsis across time, different infectious agents, and during disease resolution.
项目摘要,加州大学圣地亚哥分校,项目 3 项目 3 的目标是解决整个计划的中心假设:蛋白质糖基化和 糖蛋白重塑改变脓毒症的凝血病和炎症。项目3将研究改造 脓毒症引起的血管糖萼的变化以及这些变化如何影响宿主反应和小鼠的生存。 拟议的研究涉及该计划的所有核心设施,并利用了综合专业知识 感染和脓毒症、炎症生物学、凝血、蛋白质组学领域的项目负责人和核心负责人 和糖生物学。从最近的文献和初步数据来看,众所周知,脓毒症会引起 血浆糖蛋白的组成和血管内皮糖萼的脱落,导致血管 功能障碍和高死亡率。然而,关于血管的组成的信息很少。 蛋白质组和糖蛋白质组以及它们如何响应不同的传染原而变化。上一次补助金 循环中,我们开发了一种体内标记方法,可以评估不同环境下的血管蛋白质组 器官。我们发现,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MR) 的感染会导致 以器官特异性方式对血管蛋白质组进行研究,从而发现了蛋白多糖 4 和相关因子 调节透明质酸代谢作为潜在的新型感染标志物。我们还表明硫酸乙酰肝素 由血管内皮产生的信号在确定脓毒症的严重程度和结果中起着重要作用 在小鼠中。在肝脏中,内皮硫酸乙酰肝素的硫酸化不足可防止炎症反应 和MR引起的凝血障碍。然而,在心脏中,发生的病理变化与 对金黄色葡萄球菌α-溶血素(一种关键毒力因子)过敏。在下一个周期,我们将 扩展体内标记方法以包括在人类中引起败血症的其他常见细菌病原体 为了确定有效的致病机制并确定脓毒症是否可以通过反应进行分层 血管壁对不同病原体的影响。我们将研究硫酸乙酰肝素的调节机制 α-溶血素敏感性。我们将确定蛋白多糖 4 和透明质酸代谢的诱导是否有效 败血症的一般特征以及这些因素是否起到保护作用。我们还表明,蛋白多糖 4 和 透明质酸在脓毒症患者的人血浆样本中积累。我们将关联这些标记 结合患者的临床信息来确定这些标志物是否对脓毒症进行分层以及他们是否患有 作为诊断或预后标志物的价值。首要目标是了解感染引起的重塑是否 血管糖蛋白组的研究提供了识别疾病机制的窗口和脓毒症分层的方法 跨越时间、不同传染源以及疾病消退期间。

项目成果

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