ブルッフ膜におけるエラスチン変性と脈絡膜新生血管発症のメカニズムの解明

阐明布鲁赫膜弹性蛋白变性和脉络膜新生血管形成的机制

基本信息

批准号：
13J06092
负责人：
野村陽子
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、エラスチンを主要構成成分とするブルッフ膜と加齢黄斑変性の病態との関与を明らかにすることを目的としている。A2Eは、ビタミンAの代謝産物であるall trans retinalと視細胞外節に豊富に存在するphosphatidilethanolamineが結合して形成され、加齢に伴って網膜色素上皮細胞に沈着する老化物質であるリポフスチンの主要成分である。昨年度は、in vitroにおける検討を行い、網膜色素上皮細胞のオートファジー機能を低下させた状態でA2Eを作用させることにより、ブルッフ膜の変性、エラスチンの異常増殖が起こることを示した。すなわち、A2Eの存在下では網膜色素上皮細胞の機能低下が起こり、基底膜であるブルッフ膜の統一性が保てなくなるが、オートファジーが亢進し代償的に働いている。しかし、加齢などによりオートファジー機能の低下が起こると、この代償機構が不十分になり、網膜色素上皮細胞の機能低下とブルッフ膜の変性が惹起されると考えられた。今年度はこの検討をさらにin vivoに発展させ、マウスを用いて検討した。オートファジーが低下しているAtg5のヘテロ欠損マウスの網膜下にA2Eを投与すると、野生型のマウスにA2Eを投与した場合と比較して有意に強い網膜色素上皮細胞の障害を生じた。同様に、Atg5のヘテロ欠損マウスの網膜下にA2Eを投与すると、コントロールとしてretinolを網膜下に投与したものと比較しても強い網膜色素上皮細胞の障害を生じることを確認した。加齢によるブルッフ膜の変性は加齢黄斑変性の病態に大きく関与していると考えられるが、その詳細なメカニズムについては未だ不明な点が多く、病態解明につながる知見と考えられる。

本研究的目的是阐明主要成分为弹性蛋白的布鲁赫膜与年龄相关性黄斑变性病理学之间的关系。 A2E是由维生素A的代谢物全反式视网膜和感光细胞外节中丰富的磷脂酰乙醇胺结合而成的成分。去年，我们进行了一项体外研究，结果表明，当A2E应用于自噬功能降低的视网膜色素上皮细胞时，会发生Bruch膜变性和弹性蛋白异常增殖。换句话说，在A2E存在的情况下，视网膜色素上皮细胞的功能下降，无法维持作为基底膜的布鲁赫膜的完整性，但自噬增强并起到代偿因子的作用。然而，当由于衰老等自噬功能下降时，这种代偿机制就变得不足，导致视网膜色素上皮细胞功能下降和布鲁赫膜变性。今年，我们将这项研究进一步扩展到使用小鼠进行的体内研究。与对野生型小鼠施用 A2E 相比，对自噬减少的 Atg5 杂合小鼠视网膜下施用 A2E 对视网膜色素上皮细胞造成明显更强的损伤。同样，我们证实，即使与作为对照的视网膜下施用视黄醇相比，对Atg5杂合子小鼠视网膜下施用A2E也会对视网膜色素上皮细胞造成强烈损伤。布鲁赫膜的年龄相关性变性被认为与年龄相关性黄斑变性的病理生理学密切相关，但详细机制仍很大程度上未知，这一发现可能有助于阐明病理学。