消化管グルコース排泄の生理・病理的意義に関する包括的解析

综合分析胃肠道葡萄糖排泄的生理病理意义

基本信息

批准号：
22K18393
负责人：
小川渉
金额：
$ 16.56万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、代表者が見出した糖尿病治療薬メトホルミンが腸管内腔へのグルコース排泄を促進するという新知見に基づき、腸管内腔グルコース排泄の糖代謝恒常性維持機構における意義を明らかとすることを目指す。まずPET-MRIを用いて経静脈的に投与した18F-FDGの腸管内腔の移動速度を定量する方法を確立した。18F-FDGの移動量を２コンパートメントモデルによって解析することにより、グルコースの腸管内への移動量を推定した。その結果、メトホルミン服用群で時間当たり約1.6g、非服用群では時間当たり0.4gのグルコースが腸管内に排泄されることを明らかとした。また、正常血糖高インスリンクランプ中に経口的にグルコースを負荷することにより、経口的に摂取したグルコースの肝臓への取り込み能を推定できるグルコースクランプ法(Clamp-oral glucose load: Clamp OGL) のプロトコールを確立した。メトホルミンまたは対照薬を服用する２型糖尿病患者に対して、Clamp OGL及びPET-MRIによる腸管内グルコース排泄定量を実施する無作為ランダム化臨床試験を開始し、予定試験患者数の約90%のリクルートを終了した。マウスに安定同位体13C標識グルコースを静脈投与した後、糞便及び血漿試料を質量分析に供し、グルコース代謝物の定量と安定同位体標識化率を算出することを試みた。糞便中に13C標識グルコースは検出されなかったが、プロピオン酸、酪酸、酢酸などの短鎖脂肪酸の13C標識率は増加し、メトホルミン投与によってプロピオン酸の13C標識率は更に増加し、酢酸や酪酸においても増加傾向を認めた。この結果から、血中のグルコースは腸管内に移動し、腸内細菌によって短鎖脂肪酸へと代謝されることが明らかとなった。

本研究基于抗糖尿病药物二甲双胍促进葡萄糖排泄至肠腔的新发现，旨在阐明肠道葡萄糖排泄在维持葡萄糖代谢稳态机制中的意义。首先，我们建立了一种使用 PET-MRI 量化静脉注射 18F-FDG 通过肠腔的运动速度的方法。通过使用二室模型分析转移的 18F-FDG 的量来估计转移到肠道中的葡萄糖的量。结果显示，服用二甲双胍组每小时大约有 1.6 克葡萄糖排泄到肠道，而未服用二甲双胍组每小时大约有 0.4 克葡萄糖排泄到肠道。此外，我们还开发了钳口葡萄糖负荷（Clamp OGL）方法的方案，该方法使我们能够在正常血糖/高胰岛素钳夹期间通过口服葡萄糖来估计肝脏吸收口服葡萄糖的能力。我们已经开始一项随机临床试验，在服用二甲双胍或对照药物的 2 型糖尿病患者中使用 Clamp OGL 和 PET-MRI 来量化肠道葡萄糖排泄，并已招募了约 90% 的计划试验患者。给小鼠静脉注射稳定同位素 13C 标记的葡萄糖后，对粪便和血浆样本进行质谱分析，试图量化葡萄糖代谢物并计算稳定同位素标记率。虽然粪便中未检出 13C 标记葡萄糖，但丙酸、丁酸、乙酸等短链脂肪酸 13C 标记率增加，二甲双胍给药进一步增加丙酸 13C 标记率，丙酸、丁酸、乙酸等短链脂肪酸的13C标记率也有增加的趋势。这些结果表明，血液中的葡萄糖进入肠道，并被肠道细菌代谢成短链脂肪酸。