免疫担当細胞に着目したがん悪液質病態の発症機序解明と新規治療戦略の構築

阐明癌症恶病质的发病机制并开发以免疫活性细胞为重点的新治疗策略

• 批准号: 22K19462
• 负责人: 原田 浩徳
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19462/
• 关键词: がん悪液質; 代謝異常症候群; IL36G; 慢性骨髄単球性白血病; 悪液質関連単球; 炎症性単球; 好中球様単球; がん; 悪液質; 悪液質モデルマウス; 疾患特異性単球; 筋萎縮

悪液質は、通常の栄養管理では改善せず、進行性の機能障害に至り、脂肪量減少の有無を問わずに持続的な筋組織の減少を特徴とする代謝異常症候群である。進行がん患者の50-80％で認められ、約20％のがん死亡への関与が示唆されている。全身性の炎症や代謝異常との関連性が指摘されているが、病態発症の分子メカニズムは未だ不明である。がん悪液質の発症機序を解明して新規治療戦略の構築につなげることが、がん領域共通の喫緊の課題である。我々は進行性の悪液質病態を発症する血液がんマウス（CMMLマウス）と複数の固形腫瘍マウスの解析により、特殊な炎症性単球サブセットが悪液質病態の進行に伴って出現すること見出した。この悪液質関連単球（CiMs）は、健常マウス単球では発現していないCD38を細胞表面に発現し、筋萎縮を引き起こすサイトカインIl1f9（Il36g）を恒常的に産生していることがわかった。本研究では、新規に見出したがん悪液質病態で誘導される単球サブセット制御の分子基盤を明らかにし、これを標的とした治療の有効性を検証して、がん悪液質に対する新規治療法開発を目指すものである。本年度、Il36受容体ノックアウトマウスをレシピエントとして、マウス悪性黒色腫細胞株（B16）およびマウス乳がん細胞株（4T1）を野生型マウスに経静脈的に移植した転移性固形腫瘍モデルマウスとCMMLマウスを作製した。IL36Gシグナル阻害によって悪液質病態進行が抑制された。すなわち、担癌マウスやCMMLマウスにおいて誘導されたCiMsがIL36Gの産生を介して悪液質を促すことが明らかとなった。また、悪液質モデルマウスから単球（CD115+Ly6C+）を回収して網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、CiMsは好中球様単球に属することが判明した。この結果は、悪液質発症におけるCiMsの誘導機序の解明につながるものである。

恶病质是一种代谢紊乱综合征，正常的营养管理无法改善，导致进行性功能障碍，其特征是肌肉组织持续损失，伴或不伴脂肪量减少。在 50-80% 的晚期癌症患者中观察到这种现象，并被认为与大约 20% 的癌症死亡有关。尽管已指出与全身炎症和代谢异常的关系，但该疾病发病的分子机制仍不清楚。阐明癌症恶病质的发病机制并开发新的治疗策略是所有癌症领域共同面临的紧迫问题。通过分析出现进行性恶病质病理的血癌小鼠（CMML 小鼠）和患有多种实体瘤的小鼠，我们发现随着恶病质的进展，会出现特殊的炎症单核细胞亚群。研究发现，恶病质相关单核细胞 (CiMs) 在其细胞表面表达 CD38，而健康小鼠单核细胞不表达 CD38，并不断产生 Il1f9 (Il36g)，这是一种导致肌肉萎缩的细胞因子。在这项研究中，我们将阐明癌症恶病质病理学中诱导的单核细胞亚群调节的新发现的分子基础，验证针对此的治疗的有效性，并开发癌症恶病质的新方法。今年，我们以Il36受体敲除小鼠为受体，引入了转移性实体瘤模型小鼠和CMML小鼠，其中将小鼠恶性黑色素瘤细胞系（B16）和小鼠乳腺癌细胞系（4T1）静脉移植到野生型中老鼠被创造了。 IL36G 信号的抑制抑制了恶病质的进展。换句话说，研究表明，在荷瘤小鼠和 CMML 小鼠中诱导的 CiMs 通过产生 IL36G 来促进恶病质。此外，当从恶病质模型小鼠中收集单核细胞（CD115+Ly6C+）并进行全面的基因表达分析时，发现CiMs属于中性粒细胞样单核细胞。这些结果将有助于阐明 CiMs 在恶病质发作中的诱导机制。

项目成果

NGS analysis of 25 patients with very late relapse after allogeneic stem cell transplantation

25例异基因干细胞移植后极晚期复发患者的NGS分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 神原康弘;遠矢 嵩;貞任大地;本田 晃;加藤せい子;平間千津子;原口京子;清水啓明;名島悠峰;小林 武;大保木啓介;奥山美 樹;大橋一輝;原田浩徳;高橋 聡;黒川峰夫;原田結花;土岐典子
• 通讯作者: 土岐典子

A specific G9a inhibitor unveils BGLT3 lncRNA as a universal mediator of chemically induced fetal globin gene expression

一种特定的 G9a 抑制剂揭示了 BGLT3 lncRNA 作为化学诱导胎儿珠蛋白基因表达的通用介质

• DOI: 10.1038/s41467-022-35404-0
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 16.6
• 作者: Takase S; Hiroyama T; Shirai F; Maemoto Y; Nakata A; Arata M; Matsuoka S; Sonoda T; Niwa H; Sato S; Umehara T; Shirouzu M; Nishigaya Y; Sumiya T; Hashimoto N; Namie R; Usui M; Ohishi T; Ohba SI; Kawada M; Hayashi Y; Harada H; Yamaguchi T; Shinkai Y; Nakam
• 通讯作者: Nakam

DDX41変異を有する骨髄性腫瘍の移植症例における予後について

关于DDX41突变骨髓瘤移植病例的预后

• 发表时间: 2023
• 作者: 濱村貴史;貞任大地;名島悠峰;近藤花織;貞賀泰孝;加藤千賀;酒井知史;神原康弘;小沼亮介;熱田雄也;島袋将志;厚井聡志;神宮 寺敦史;細田 譲;尾内大志;新谷直樹;遠矢 嵩;清水啓明;小林 武;原田浩徳;原田結花;土岐典子
• 通讯作者: 土岐典子

Novel germline SAMD9 mutation in an elderly patient with myelodysplastic syndrome

老年骨髓增生异常综合征患者的新种系 <i>SAMD9</i> 突变

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.865
• 发表时间: 2022
• 作者: 内田 智之;藤井 高幸;大原 慎;今井 唯;井上 盛浩;原田 結花;原田 浩徳;萩原 政夫
• 通讯作者: 萩原 政夫

骨髄異形成症候群におけるミトコンドリア動態異常

骨髓增生异常综合征中线粒体动力学异常

• 发表时间: 2023
• 作者: 林 嘉宏;原田浩徳
• 通讯作者: 原田浩徳