Exploration of vitamin D metabolites involved in the maintenance of bone metabolic balance

维生素D代谢物参与维持骨代谢平衡的探索

基本信息

批准号：
22K19101
负责人：
長澤和夫
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Tokyo University of Agriculture and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

哺乳類の骨密度は「破骨細胞による骨破壊」と「骨芽細胞による骨形成」からなる骨代謝バランスにより厳密に制御されている。ヒトの場合、骨代謝のバランスはビタミンD (以下VD)やビタミンKなどの栄養素、また運動等による骨への力学負荷 (運動負荷)により調節される。特に力学負荷が減弱すると、骨破壊 (骨量の減少)が異常に亢進することで骨代謝バランスが破綻し、廃用性骨粗鬆症になる。本疾患は、入院や加齢等で寝たきり状態の継続、また宇宙滞在時の微小重力環境により引き起こされ、現代の高齢化社会の喫緊の課題である。これまで本疾患に関し、実験室レベルで検証可能な力学負荷の加重による骨代謝機構が精力的に研究されている。一方、力学負荷の減弱で亢進する骨破壊機構は依然不明である。本研究では、一部の哺乳動物が冬眠環境等で力学負荷が減弱した状態で廃用性骨粗鬆症が観察されないことに着目し、当該動物の活動期と冬眠期での血中における、骨代謝に重要なVD代謝物群の各濃度を調べることで、廃用性骨粗鬆症の亢進を阻害する鍵化合物をVD代謝物群の中から同定することを目的とした。血中からVD代謝物群の各濃度を測定するためには、LC-MS/MS法を用いるが、これらの濃度を正確に測定するためには、各VD代謝物の重水素標識化された誘導体が必要になる。そこで本研究では、重水素化標識VD代謝物の合成法を開発することとした。また合成した標識代謝物類を用い、冬眠動物の活動期と冬眠期の血清サンプルからVD代謝物群の濃度を比較することで、VD鍵代謝物を同定し、本化合物の破骨細胞への分化抑制を指標とした生物活性評価を計画した。本年度は、VD骨格中に複数の重水素が導入されたVD誘導体の一般合成手法を開発した。

哺乳动物的骨密度受到骨代谢平衡的严格控制，该平衡包括“破骨细胞的骨破坏”和“成骨细胞的骨形成”。在人体中，骨代谢的平衡受到维生素 D (VD) 和维生素 K 等营养物质以及运动对骨骼造成的机械负荷（运动负荷）的调节。特别是当机械负荷降低时，骨质破坏（骨量减少）异常加速，破坏骨代谢平衡，引起废用性骨质疏松症。这种疾病是由住院、因衰老而持续卧床以及太空旅行期间的微重力环境引起的，是当今老龄化社会的一个紧迫问题。对于这种疾病，可以在实验室水平验证的机械负荷引起的骨代谢机制已得到积极研究。另一方面，机械负荷衰减加速骨破坏的机制仍不清楚。在这项研究中，我们重点关注了这样一个事实：当机械负荷减少时，例如在冬眠环境中，某些哺乳动物不会出现废用性骨质疏松症，并研究了这些动物在活动期和冬眠期血液中骨代谢的影响通过研究每个重要 VD 代谢物组的浓度，我们的目的是从 VD 代谢物组中找出抑制废用性骨质疏松症加速的关键化合物。 LC-MS/MS 方法用于测量血液中每个 VD 代谢物组的浓度，但为了准确测量这些浓度，需要氘标记的衍生物。因此，在本研究中，我们决定开发一种合成氘代标记VD代谢物的方法。此外，通过使用合成的标记代谢物并比较活动动物和冬眠动物血清样本中 VD 代谢物组的浓度，我们鉴定了关键的 VD 代谢物并证明了该化合物对破骨细胞的影响，我们计划通过抑制来评估生物活性。以差异化为指标。今年，我们开发了一种在VD骨架中引入多个氘原子的VD衍生物的通用合成方法。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ホモアレニルボロン酸エステルの1,3-ホウ素転移反応によるボリルジエンの新規合成法の開発

高烯基硼酸酯1,3-硼转移反应合成硼基二烯的新方法

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
坂本良太;小田木陽;長澤和夫
通讯作者：
長澤和夫

Stereoselective synthesis of lactone-vitamin D3 and identification of its binding protein

内酯-维生素D3的立体选择性合成及其结合蛋白的鉴定

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ryota Sakamoto; Akiko Nagata; Shadi Sedghi Masoud; Minami Odagi; Aileen Mendoza; Yasushi Takemoto; Atsushi Kittaka; Motonari Uesugi; Kazuo Nagasawa
通讯作者：
Kazuo Nagasawa

Synthesis of Deuterium-Labeled Vitamin D Metabolites as Internal Standards for LC-MS Analysis

合成氘标记的维生素 D 代谢物作为 LC-MS 分析的内标

DOI：
10.3390/molecules27082427
发表时间：
2022-04-09
期刊：
影响因子：
4.6
作者：
Nagata Akiko;Iijima Kazuto;Sakamoto Ryota;Mizumoto Yuka;Iwaki Miho;Takiwaki Masaki;Kikutani Yoshikuni;Fukuzawa Seketsu;Odagi Minami;Tera Masayuki;Nagasawa Kazuo
通讯作者：
Nagasawa Kazuo

シトクロムP450によるビタミンD3ラクトンの代謝物探索と構造解析

使用细胞色素 P450 进行维生素 D3 内酯的代谢搜索和结构分析