悪玉とされてきたミリスチン酸による生活習慣病・筋力低下・認知症予防とその特異機構

被认为是不良药物的肉豆蔻酸预防生活习惯病、肌肉无力、痴呆症及其具体机制

基本信息

批准号：
22K19747
负责人：
坂根郁夫
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

最近，大変興味あることに，ミリスチン酸(MA)によってジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)のδアイソザイムの量が増加し，そのことによって2型糖尿病，肥満/生活習慣病，骨格筋減少，鬱/認知症を防ぐことができる可能性が出てきた．MA はこれまで殆ど注目されず，他の飽和脂肪酸と一緒くたにされ体に良くない悪玉脂質というのが定説であったが，実はMAは特別であり上記の様に善玉効果を持つことを我々は示した．そこで，今年度は，MA摂取を強力な科学的根拠に基づく，上記 4つの疾病・変化に対する画期的総合的リスク低減法とするための基礎的データを得ることを試み，以下の結果が得られ，また，準備が進んだ．1．ミリスチン酸がDGKδを介して筋管細胞のβ-チューブリン量を増加させることを明らかにした（論文発表済）．2．Praja-1の異なる領域が選択的にドコサヘキサエン酸含有PAとDGKδに結合することを明らかにした（論文発表済）．更に，DGKδがsynaptojanin-1と相互作用することが明らかになった．DGKδのインタラクトーム解析を行い，MAによって相互作用の強度が変動する幾つかの興味あるタンパク質が得られた．マウスへのMAを投与を開始し，2023年6月頃に投与が完了し，その後様々な解析を行う予定である．その他にも，DGKαのEFハンドを含むN末領域のカルシウムによる構造変化を明らかにした（論文発表済）．DGKηが神経細胞の増殖を制御し，グルココルチコイドによってDGKηの発現量が上昇することを明らかにした（論文発表済）．ジパルミトイル-及びジステアロイル-PAがLys946と Lys951を介してPI4,5-二リン酸特異的ホスホリパーゼCに結合することを示した（論文発表済）．飽和脂肪酸と一価不飽和脂肪酸を含有するPAが選択的に熱ショックタンパク質27に結合することを明らかにした（論文発表済）．DGKζがセラミドキナーゼ活性も持つことを明らかにした（論文発表済）．

最近，人们对肉豆蔻酸 (MA) 增加二酰甘油激酶 (DGK) δ 同工酶 (DGK) 的量，导致 2 型糖尿病、肥胖/生活方式相关疾病、骨骼肌损失和抑郁症/痴呆症产生了极大的兴趣。这是可以预防的。到目前为止，MA还没有受到多少关注，传统观点认为它是一种坏脂肪，与其他饱和脂肪酸混在一起，对身体不好。然而，我们发现MA其实很特殊，具有如上所述的有益效果。因此，今年，我们试图获得基础数据，以强有力的科学证据为基础，使MA摄入成为上述四种疾病和变化的创新综合风险方法，并取得了以下成果。 1.我们发现肉豆蔻酸通过 DGKδ 增加肌管细胞中 β-微管蛋白的数量（已发表论文）。 2.我们发现 Praja-1 的不同区域选择性地结合含有二十二碳六烯酸的 PA 和 DGKδ（已发表的论文）。此外，还发现 DGKδ 与 synaptojanin-1 相互作用。我们对 DGKδ 进行了相互作用组分析，发现了几种有趣的蛋白质，其相互作用强度随 MA 的不同而变化。我们将开始对小鼠进行MA给药，并计划在2023年6月左右完成给药，之后我们将进行各种分析。此外，我们还揭示了 DGKα N 末端区域钙导致的结构变化，包括 EF 手（已发表论文）。我们发现 DGKη 控制神经元增殖，并且糖皮质激素增加 DGKη 的表达水平（已发表论文）。我们证明二棕榈酰-和二硬脂酰-PA 通过 Lys946 和 Lys951 与 PI4,5-二磷酸特异性磷脂酶 C 结合（已发表论文）。我们发现，含有饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的 PA 选择性地与热休克蛋白 27 结合（已发表论文）。我们发现 DGK z 也具有神经酰胺激酶活性（已发表的论文）。