Development of Mitochondria-Targeted Theranostic Agents for Cancer-Specific Glutaminolysis

用于癌症特异性谷氨酰胺分解的线粒体靶向治疗诊断剂的开发

基本信息

批准号：
22K19504
负责人：
小林正和
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、がん細胞におけるグルタミノリシス経路の可視化とミトコンドリアDNA標的治療法の確立を目指し、当該経路で特異的に亢進するアミノ酸トランスポーターASCT2とグルタミナーゼ (GLS)に高親和性を有する新規核医学セラノスティクス薬剤を開発することを目的とした。がん細胞では、「ワールブルク効果」と呼ばれる解糖系の代謝亢進が起きていることは古くから知られているが、糖代謝と関連の深いアミノ酸代謝にも劇的な代謝亢進が起こることが明らかになった。特に、がんに特異的なアミノ酸代謝として、「グルタミノリシス」が注目されているがんのグルタミノリシスとは、ASCT2によって細胞内に取り込まれたグルタミンがミトコンドリア内の代謝酵素GLSによってグルタミン酸に変換後、乳酸に分解される経路である。GLSが特異的に亢進するがん細胞において、抗酸化作用をもたらすグルタチオンが大量生成し、抗がん剤に対する薬剤耐性化が引き起こされるため、グルタミンからGLSによるグルタミン酸への移行量を正確に可視化できれば、がん細胞の薬剤耐性化が観察できる可能性が高いと期待した。このような背景の中、2022年度には、ASCT2とGLSの両者に親和性を有する化合物を見出すため、ASCT2とGLSが発現しているがん細胞において、[3H]glutamineと既知のASCT2やGLSの基質・阻害剤等の化合物を使用し、ASCT2やGLSに対する各薬剤の親和性を評価した。その結果、ある一定レベルの親和性を有する2つの化合物の同定に至った。2023年度には、これらをリード化合物とし、研究分担者の協力の下、放射性ハロゲン標識体の標識原料を合成する予定である。加えて、これらの標識原料に対して、放射性ヨウ素標識体の合成及び評価を行う予定である。

在这项研究中，我们的目标是可视化癌细胞中的谷氨酰胺分解途径，并建立线粒体 DNA 靶向疗法。我们的目标是开发一种对氨基酸转运蛋白 ASCT2 和谷氨酰胺酶 (GLS) 具有高亲和力的新细胞核，这些氨基酸转运蛋白 ASCT2 和谷氨酰胺酶 (GLS) 被特异性上调旨在开发医疗治疗药物。人们很早就知道癌细胞中存在被称为“瓦伯格效应”的糖酵解代谢，但与糖代谢密切相关的氨基酸代谢也发生显着的代谢增强。特别是“谷氨酰胺分解”作为癌症特有的氨基酸代谢而受到关注。癌症中的谷氨酰胺分解是指ASCT2摄入细胞内的谷氨酰胺被线粒体中的代谢酶GLS转化为谷氨酸。分解成乳酸。在GLS被特异性增强的癌细胞中，会大量产生具有抗氧化作用的谷胱甘肽，从而导致对抗癌药物的耐药性，因此可以准确地可视化GLS转移到谷氨酸的谷氨酰胺的量。我们期望能够观察到癌细胞的耐药性。在此背景下，我们的目标是在 2022 年找到对 ASCT2 和 GLS 都有亲和力的化合物，我们使用底物和抑制剂等化合物评估了每种药物对 ASCT2 和 GLS 的亲和力。结果鉴定出两种具有一定亲和力的化合物。 2023年，我们计划将这些作为先导化合物，与我们的共同研究人员合作，合成放射性卤素标签的标记原料。此外，我们计划对这些标记原料进行放射性碘标记物质的合成和评价。

项目成果

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Biological Distribution after Oral Administration of Radioiodine-Labeled Acetaminophen to Estimate Gastrointestinal Absorption Function via OATPs, OATs, and/or MRPs

口服放射性碘标记的对乙酰氨基酚后的生物分布，通过 OATP、OAT 和/或 MRP 评估胃肠吸收功能

DOI：
10.3390/pharmaceutics15020497
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
5.4
作者：
Sato K; Mizutani A; Muranaka Y; Yao J; Kobayashi M; Yamazaki K; Nishii R; Nishi K; Nakanishi T; Tamai I; Kawai K.
通讯作者：
Kawai K.

テキサス大学MDアンダーソンがんセンター/National Institutes of Health(米国)

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心/国立卫生研究院（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Evaluation of L-Alanine Metabolism in Bacteria and Whole-Body Distribution with Bacterial Infection Model Mice

细菌感染模型小鼠细菌中 L-丙氨酸代谢及全身分布的评价

DOI：
10.3390/ijms24054775
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
5.6
作者：
Muranaka Y; Matsue M; Mizutani A; Kobayashi M; Sato K; Kondo A; Nishiyama Y; Ohata S; Nishi K; Yamazaki K; Nishii R; Shikano N; Okamoto S; Kawai K.
通讯作者：
Kawai K.

xCT機能診断薬

xCT功能诊断剂

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

A single high-dose irradiation changes accumulation of methotrexate and gene expression levels of SLC and ABC transporters in cancer cells

单次高剂量照射改变癌细胞中甲氨蝶呤的积累以及SLC和ABC转运蛋白的基因表达水平

DOI：
10.3389/fphar.2022.1069321
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
5.6
作者：
Sato K; Seki T; Mizutani A; Muranaka Y; Hirota S; Nishi K; Yamazaki K; Nishii R; Nakanishi T; Tamai I; Kawai K; Kobayashi M.
通讯作者：
Kobayashi M.