B型肝炎における肝ナチュラルキラーT細胞が発現する活性化受容体DNAM-1の役割

肝脏自然杀伤T细胞表达的激活受体DNAM-1在乙型肝炎中的作用

• 批准号: 22KJ0366
• 负责人: 松尾 壯一
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0366/
• 关键词: 急性肝障害; 活性化免疫受容体; DNAM-1; NKT細胞

急性肝障害は生命を脅かす重篤な疾患であるが、著効を示す治療法は未だ存在しない。急性肝障害の病態形成にはナチュラルキラーT（NKT）細胞による免疫応答が関与するが、その分子機序は十分に理解されていない。本研究では、HBV急性肝障害マウスモデルを用い、急性肝障害における、NKT細胞が発現する活性化免疫受容体DNAM-1の役割を解明することを目的とした。HBV急性肝障害モデルマウス樹立の間、in vitroにてNKT細胞上のDNAM-1の役割を解析した。野生型（WT）及びDNAM-1欠損マウスからNKT細胞に富む肝リンパ球分画を単離し、マウス初代培養肝細胞と共培養した。その結果、DNAM-1欠損肝リンパ球と肝細胞の共培養では肝リンパ球のIFN-g産生が減少した。また、マウスHBV急性肝障害にて好中球の浸潤が肝障害の増悪に関与することが報告されている（J Virol 2005;79:15142, J Leukoc Biol 2006;81:100）。これを受けて、好中球遊走因子KCの産生を評価したところ、DNAM-1欠損肝リンパ球との共培養において肝細胞によるKC産生が増加していた。また、肝細胞におけるDNAM-1のリガンドCD155及びCD112の発現を評価したところ、肝細胞はCD155を高発現する一方でCD112は低い発現を示した。以上から、CD155欠損肝細胞とWT肝リンパ球を共培養したところ、培養上清中のIFN-g濃度の減少及びKC濃度の増加が認められた。以上から、肝NKT細胞上のDNAM-1はNKT細胞によるIFN-gの産生を促進する一方、肝細胞上のCD155との相互作用により肝細胞のKC産生を抑制することが示唆された。以上の研究成果を免疫学の国際学術誌に投稿し、現在リバイス実験を行なっている最中である。

急性肝损伤是一种严重且危及生命的疾病，但目前尚无有效的治疗方法。自然杀伤T（NKT）细胞的免疫反应参与急性肝损伤的发病机制，但其分子机制尚不完全清楚。在本研究中，我们旨在利用 HBV 急性肝损伤小鼠模型阐明 DNAM-1（一种由 NKT 细胞表达的激活的免疫受体）在急性肝损伤中的作用。在建立HBV急性肝损伤小鼠模型过程中，我们分析了DNAM-1对体外NKT细胞的作用。从野生型 (WT) 和 DNAM-1 缺陷型小鼠中分离出富含 NKT 细胞的肝淋巴细胞组分，并与原代培养的小鼠肝细胞共培养。结果，DNAM-1缺陷型肝淋巴细胞和肝细胞的共培养降低了肝淋巴细胞中IFN-g的产生。此外，据报道，中性粒细胞浸润与小鼠HBV急性肝损伤中肝损伤的恶化有关(J Virol 2005；79：15142，J Leukoc Biol 2006；81：100)。基于此，我们评估了中性粒细胞趋化因子KC的产生，发现在与DNAM-1缺陷的肝淋巴细胞共培养时，肝细胞产生的KC增加。此外，当评估肝细胞中DNAM-1配体CD155和CD112的表达时，肝细胞显示CD155高表达而CD112低表达。由上可知，当共培养CD155缺陷型肝细胞和WT肝淋巴细胞时，观察到培养上清液中IFN-g浓度降低和KC浓度增加。这些结果表明，肝NKT细胞上的DNAM-1促进NKT细胞产生IFN-g，同时通过与肝细胞上的CD155相互作用抑制肝细胞中KC的产生。上述研究成果已投稿至国际免疫学学术期刊，目前正在进行修订实验。

项目成果

急性肝障害とILC1

急性肝损伤和ILC1

• 发表时间: 2021
• 作者: 松尾 壯一;鍋倉 宰;渋谷 彰
• 通讯作者: 渋谷 彰

The role of DNAM-1 in Concanavalin A-induced acute liver injury

DNAM-1在伴刀豆球蛋白A诱导的急性肝损伤中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Soichi Matsuo; Tsukasa Nabekura;Akira Shibuya
• 通讯作者: Akira Shibuya

DNAM-1 deficiency exacerbates Concanavalin A-induced acute liver injury through neutrophil infiltration

DNAM-1 缺乏通过中性粒细胞浸润加剧刀豆球蛋白 A 诱导的急性肝损伤

• 发表时间: 2022
• 作者: Soichi Matsuo; Tsukasa Nabekura;Akira Shibuya
• 通讯作者: Akira Shibuya