Development of chemical catalyst systems toward a novel therapeutic strategy

开发化学催化剂系统以实现新的治疗策略

• 批准号: 22KJ1129
• 负责人: 山梨 祐輝
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1129/
• 关键词: ヒストン修飾; アセチル化触媒; エピゲノム操作

細胞内の複雑なヒストン修飾を精密に制御できる手法は限られており、個体において、遺伝子操作や内在性の酵素の阻害を伴わずにヒストン修飾を制御できる手法は未だ存在しない。化学触媒によってヒストン修飾を制御する戦略は、遺伝子操作を必要とせず、酵素と独立したメカニズムで機能することから、革新的な新規治療戦略になりうる。本研究では、個体においてH2BK120を選択的にアセチル化する触媒システムを開発し、触媒システムによるMLL転座白血病のモデルマウス個体に対する治療効果を実現することで、人工触媒反応によるエピゲノム操作という新規治療概念を実証することを目指す。具体的には、現在開発されている触媒分子やアセチルドナー分子の構造を改変することで触媒活性と体内動態を改善する。さらに、モデル細胞やモデルマウスを用いた抗がん効果の評価系を確立し、改良した触媒システムを用いた抗がん効果を実証する。本年度は、触媒活性を改善するため、触媒分子やアセチルドナー分子の構造展開を行った。その結果、新規触媒コアを用いることで、触媒システムの活性を改善できることを見出し、生細胞内において40%程度の収率でH2BK120にアセチル基を導入することが可能となった。これにより、同じ場所に酵素によって導入されるH2BK120のユビキチン化が抑制されることも見出している。さらに、この触媒システムをMLL転座白血病のモデル細胞に適用することで、増殖抑制効果が見られることも示唆されている。来年度は、この増殖阻害の詳細なメカニズム解析のほか、モデルマウスへの触媒システムの応用を行う予定である。

能够精确控制细胞内复杂组蛋白修饰的方法有限，并且仍然没有一种方法可以在不进行基因操作或抑制内源酶的情况下控制个体中的组蛋白修饰。通过化学催化剂控制组蛋白修饰的策略不需要基因操作，并且通过不依赖于酶的机制发挥作用，这可能代表一种创新的新治疗策略。在这项研究中，我们开发了一种选择性乙酰化个体中H2BK120的催化系统，并利用该催化系统对MLL易位白血病模型小鼠取得了治疗效果，从而开发了通过人工催化反应进行表观基因组操纵的新治疗概念。这。具体来说，通过修改目前开发的催化剂分子和乙酰基供体分子的结构，我们将提高它们的催化活性和药代动力学。此外，我们将建立使用模型细胞和小鼠模型的抗癌效果评估系统，并使用改进的催化系统证明抗癌效果。今年，为了提高催化活性，我们开发了催化剂分子和乙酰基供体分子的结构。结果，他们发现通过使用新的催化核心可以提高催化系统的活性，并且可以将乙酰基引入H2BK120中，在活细胞中的产率约为40%。他们还发现这会抑制 H2BK120 的泛素化，而 H2BK120 是由酶引入到同一位置的。此外，有人建议，当将该催化系统应用于MLL易位白血病模型细胞时，可以观察到生长抑制作用。明年，我们计划对这种生长抑制进行详细的机制分析，并将催化系统应用于小鼠模型。

项目成果

細胞内人工触媒反応による転写活性化を介した新規抗がん戦略の開発

通过细胞内人工催化反应转录激活开发新型抗癌策略

• 发表时间: 2023
• 作者: 山梨 祐輝;東屋 勇都;上村 祐悟;岡部 篤史;金田 篤志;山次 健三;川島 茂裕;金井 求
• 通讯作者: 金井 求

化学触媒システムを用いたエピゲノム操作による新規抗がん戦略の開発

使用化学催化系统通过表观基因组操作开发新型抗癌策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 山梨 祐輝;東屋 勇都;山次 健三;川島 茂裕;金井 求
• 通讯作者: 金井 求