Elucidation of cancer progression mechanism and development of novel therapeutic strategy focusing on cancer metabolic adaptation under acidic pH

阐明癌症进展机制并开发新的治疗策略，重点关注酸性pH下癌症代谢适应

• 批准号: 22KJ0927
• 负责人: 前田 啓介
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0927/
• 关键词: 腫瘍微小環境; オミクス解析; 腫瘍抑制因子; がん代謝; オルガネラ

本研究では、独自に確立した低pH培養実験系を応用し、マルチオミクスデータから細胞外低pH環境ががん細胞にもたらす表現型とそのメカニズムについて探索した。ゲノム上のおよそ20,000遺伝子を標的とするCRISPERライブラリーを発現させた膵がん細胞プールを低pH環境下で長期間培養し、残存するgRNAの検出を行うことで低pH環境下で生存に必須な因子の同定を試みた。この低pH特異的な腫瘍抑制候補因子の過剰発現および欠失細胞を作製し、in vitroおよびin vivoレベルで低pH環境下でがん悪性化に寄与することを明らかにした。さらに、この詳細なメカニズムとして細胞死および宿主免疫細胞のリクルートへの関与を示唆するデータが得られている。また、低pH環境に暴露したがん細胞をCE-TOFMSによるメタボローム解析に供し、低pH環境下で特異的に亢進する代謝経路と蓄積する下流代謝物を同定した。こちらもin vitroおよびin vivoレベルでがん悪性化への関与を明らかにし、代謝物の腫瘍微小環境における役割を解明した。さらに、低pH環境下における細胞死耐性獲得、転移・浸潤能の亢進といった表現型とオルガネラ構造の変化が関与する可能性を見出している。

在本研究中，我们应用独特建立的低pH培养实验系统，并利用多组学数据来探索细胞外低pH环境给癌细胞带来的表型和机制。将表达 CRISPER 文库的胰腺癌细胞库在低 pH 环境中长期培养，该文库针对基因组上约 20,000 个基因进行长时间培养，并检测残留的 gRNA，以确定哪些 gRNA 对于低 pH 环境中的生存至关重要已尝试确定因素。我们生成了过度表达和缺乏这种低 pH 特异性肿瘤抑制候选因子的细胞，并证明它在体外和体内水平的低 pH 环境中会导致癌症恶性肿瘤。此外，已经获得的数据表明涉及细胞死亡和宿主免疫细胞募集的详细机制。此外，使用CE-TOFMS对暴露于低pH环境的癌细胞进行代谢组分析，鉴定出在低pH环境中特别增强的代谢途径和积累的下游代谢物。我们还在体外和体内水平阐明了其与癌症恶性肿瘤的关系，并阐明了代谢物在肿瘤微环境中的作用。此外，我们发现可能涉及表型和细胞器结构的变化，例如低pH环境下细胞死亡抗性的获得以及转移和侵袭能力的增强。

项目成果

Development of novel cancer treatment targeting acidic pH responsive mitochondrial dynamics）

针对酸性 pH 响应线粒体动力学的新型癌症治疗的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 前田啓介; 安藝翔; 菅谷麻希; 西田美由紀; 土田里香; 関元昭; 大澤毅
• 通讯作者: 大澤毅

低pHミトコンドリアダイナミクスを標的とした新規がん治療法の開発

针对低 pH 线粒体动力学的新型癌症疗法的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 前田啓介; 安藝翔; 土田里香; 関元昭; 大澤毅
• 通讯作者: 大澤毅

Metabolic adaptations of cancer in extreme tumor microenvironments

极端肿瘤微环境中癌症的代谢适应

• DOI: 10.1111/cas.15722
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.7
• 作者: Ryuichi Nakahara;Keisuke Maeda;Sho Aki;Tsuyoshi Osawa
• 通讯作者: Tsuyoshi Osawa

Cancer metabolism within tumor microenvironments

肿瘤微环境中的癌症代谢

• DOI: 10.1016/j.bbagen.2023.130330
• 发表时间: 2023
• 作者: Aki Sho;Nakahara Ryuichi;Maeda Keisuke;Osawa Tsuyoshi
• 通讯作者: Osawa Tsuyoshi

低pH腫瘍微小環境におけるがん抑制因子の同定

低pH肿瘤微环境中肿瘤抑制因子的鉴定

• 发表时间: 2022
• 作者: 前田啓介; 安藝翔; 土田里香; 関元昭; 大澤毅
• 通讯作者: 大澤毅