Developing a patient-specific organoid model of pulmonary fibrosis using iPSCs
使用 iPSC 开发患者特异性肺纤维化类器官模型
基本信息
- 批准号:10525231
- 负责人:
- 金额:$ 65.39万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2020
- 资助国家:美国
- 起止时间:2020-12-15 至 2024-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:ABCA3 geneAccelerationAgingBasal CellBiological AssayBiological ModelsCellsCollaborationsDataDevelopmentDiseaseEngineeringEpithelial CellsEpitheliumEventFibroblastsFibrosisFunctional disorderGenesGenetic PolymorphismGenetic RecombinationGoalsHumanHybrid CellsIn VitroIndividualInterstitial Lung DiseasesInterstitial PneumoniaLiteratureLungMUC5B geneMesenchymalMesenchymeModelingMorbidity - disease rateMutationMyofibroblastOrganoidsPathogenesisPathway interactionsPatientsPharmacotherapyPhenotypePublishingPulmonary FibrosisRecombinantsReporterSamplingSecretory CellSourceSystemTP53 geneTelomeraseTelomere ShorteningTestingTissuesalveolar epitheliumbiobankcell repositorydisorder riskfibrogenesisgenetic variantgenome wide association studyhigh-throughput drug screeningidiopathic pulmonary fibrosisin vitro Modelin vivoinduced pluripotent stem cellknock-downlung basal segmentmitochondrial dysfunctionmortalitymutantnovelnovel therapeuticsopen sourceoverexpressionrepositoryresponsescale upsingle-cell RNA sequencingtelomerethree dimensional cell culture
项目摘要
Project Summary/Abstract
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) remains a deadly interstitial lung disease (ILD) with treatment
options limited by an incomplete understanding of the mechanisms that initiate and perpetuate
disease. A growing literature now implicates lung epithelial dysfunction as playing a role in the events
that lead to downstream fibroblast activation, culminating in relentless fibrosis. These studies,
together with the observation that lung epithelial cells in all forms of IPF display shortened telomeres,
suggests that lung epithelial dysfunction may initiate IPF, and accelerated aging phenotypes or
telomerase pathway abnormalities likely contribute to this pathogenesis. However, without access to
patient-specific human epithelial-mesenchymal model systems, there are limited options for testing
hypotheses of how epithelial changes induced by gene polymorphisms or telomerase perturbations
might mechanistically contribute to IPF. Here we propose to develop a human organoid-based in vitro
model system for the study of IPF. We have established a biorepository of induced pluripotent stem
cells (iPSCs) generated from individuals with sporadic or familial pulmonary fibrosis. In aim 1 we
apply this repository by directing the in vitro differentiation of banked IPF iPSCs carrying telomerase
mutations (vs normal iPSCs) into various airway and alveolar lung epithelial cells for the purpose of
generating a reductionist, epithelial-only 3D culture model of the intrinsic epithelial dysfunction that
we posit may initiate pulmonary fibrosis. In aim 2 we augment the complexity of this model by
introducing human organoids composed of iPSC-derived lung epithelia juxtaposed with human
mesenchymal lineages in order to model the epithelial-mesenchymal interactions hypothesized to
perpetuate IPF. Finally, in aim 3 we test the hypothesis that different telomerase pathway mutations
result in shared lung epithelial perturbations, including short telomeres and p53 activation, that then
leads to downstream mesenchymal activation.
项目概要/摘要
特发性肺纤维化(IPF)仍然是一种致命的间质性肺疾病(ILD),需要治疗
由于对启动和延续机制的不完全理解而限制了选择
疾病。现在越来越多的文献表明肺上皮功能障碍在这些事件中发挥了作用
导致下游成纤维细胞激活,最终导致无情的纤维化。这些研究,
连同观察到所有形式的 IPF 中肺上皮细胞都表现出端粒缩短,
表明肺上皮功能障碍可能引发 IPF,并加速衰老表型或
端粒酶途径异常可能导致这种发病机制。然而,无法访问
患者特定的人类上皮间质模型系统,测试选择有限
基因多态性或端粒酶扰动如何诱导上皮细胞变化的假设
可能在机制上有助于 IPF。在这里,我们建议开发一种基于人类类器官的体外
IPF研究模型系统。我们建立了诱导多能干细胞生物样本库
由患有散发性或家族性肺纤维化的个体产生的细胞(iPSC)。在目标 1 中,我们
通过指导携带端粒酶的库 IPF iPSC 的体外分化来应用此存储库
突变(与正常 iPSC 相比)到各种气道和肺泡肺上皮细胞中,目的是
生成内在上皮功能障碍的还原论、仅上皮细胞 3D 培养模型
我们认为可能引发肺纤维化。在目标 2 中,我们通过以下方式增强了该模型的复杂性:
引入由 iPSC 衍生的肺上皮与人类并列组成的人类类器官
间充质谱系,以模拟假设的上皮-间质相互作用
使 IPF 永久化。最后,在目标 3 中,我们检验了不同端粒酶途径突变的假设
导致共同的肺上皮扰动,包括短端粒和 p53 激活,然后
导致下游间充质激活。
项目成果
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专著数量(0)
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