A Preclinical Program for Targeting Mycobacterium tuberculosis KasA

针对结核分枝杆菌 KasA 的临床前计划

基本信息

项目摘要

ABSTRACT We present herein a grant application focused on the late-stage development of preclinical candidate JSF-3285. Per our recently published research, we have disclosed the genesis of this program that led to the hit compound DG167 and identification of the essential β-keto acyl synthase KasA as its target. Building on this effort, our preliminary data detail the optimization to arrive at JSF-3285 which is efficacious in the acute and chronic models of M. tuberculosis infection in mice at doses as low as 5 mg/kg once-daily oral. This proposal seeks to build on this data by conducting the requisite drug combination and relapse studies to achieve clinical status and begin IND-enabling studies. In addition, we propose a second generation program based on preliminary data consisting of a structurally distinct amide series with promising in vitro efficacy, mouse PK, and X-ray structural data. The grant's second aim will evolve this series, leveraging our extensive X-ray structural data, SAR, and machine learning models, to produce at minimum novel early lead compounds if not compounds equal to or surpassing JSF-3285. The sum total of the two aims, featuring JSF-3285 and second generation candidate/s, will lend a high probability to a KasA inhibitor becoming clinically relevant in the next 5 years.
抽象的 我们在此提出一项资助申请,重点关注后期开发 根据我们最近发表的研究,我们已经披露了临床前候选药物 JSF-3285。 该程序的起源导致了热门化合物 DG167 的产生并鉴定了 在此基础上,我们初步研究了必需的 β-酮酰基合酶 KasA。 数据详细说明了 JSF-3285 的优化,该优化在急性和慢性疾病中非常有效 小鼠结核分枝杆菌感染慢性模型,剂量低至 5 mg/kg,每日一次 该提案旨在通过进行必要的药物治疗来建立在这些数据的基础上。 联合和复发研究以达到临床状态并开始 IND 启用 此外,我们根据初步数据提出了第二代方案。 由结构独特的酰胺系列组成,具有良好的体外功效,小鼠 该资助的第二个目标将利用 PK 和 X 射线结构数据来发展该系列。 我们广泛的 X 射线结构数据、SAR 和机器学习模型,可在 如果不是等于或超过 JSF-3285 的化合物,则为最低新型早期先导化合物。 这两个目标的总和,包括 JSF-3285 和第二代候选目标, KasA 抑制剂很有可能在未来 5 年内变得具有临床意义 年。

项目成果

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