Investigating how nuclear pore components exploit an ER-dependent quality control pathway
研究核孔成分如何利用内质网依赖的质量控制途径
基本信息
- 批准号:10463580
- 负责人:
- 金额:$ 3.82万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-08-01 至 2024-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Amyotrophic Lateral SclerosisAutophagocytosisCell Culture TechniquesCell NucleusCell physiologyCellsComplexCoupledCytoplasmCytosolDataDiseaseDisease ProgressionEndoplasmic ReticulumEventFrontotemporal DementiaGoalsIndividualIntegral Membrane ProteinKinesinLysosomesMammalian CellMediatingMembraneModelingMotorMotor NeuronsMusMuscle WeaknessMuscular AtrophyNeurodegenerative DisordersNeuronsNuclearNuclear EnvelopeNuclear PoreNuclear Pore ComplexOutcome StudyParalysedPathogenesisPathogenicityPathologicPathway interactionsPhenotypePore ProteinsProcessProteinsQuality ControlReportingResearchRoleSmall Interfering RNASystemTestingTissuesTransport ProcessWorkage related neurodegenerationbasefrontotemporal lobar dementia-amyotrophic lateral sclerosishuman diseasekinectinknock-downloss of functionmotor neuron degenerationmuscle strengthnovelnucleocytoplasmic transportpreventreceptorreceptor bindingrecruitresponsetrafficking
项目摘要
Abstract
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease that primarily targets motor
neurons, leading to progressive muscle weakness and paralysis. There is no cure for ALS or the
related disorder frontotemporal dementia (FTD), largely because it is unclear which of the many
implicated cellular pathways are causative. A growing number of studies have identified damage to
the nuclear pore complex (NPC) as a key pathological phenotype in both ALS-diseased tissue and
ALS models. This damage is characterized by defective nucleocytoplasmic transport and
mislocalization of NPC components (“Nups”) to the cytosol.
To examine the fate of mislocalized Nups, our research group has developed a model for NPC
disruption whereby we deplete a key structural Nup and track the localization of other Nups.
Strikingly, our preliminary data shows that the displaced Nups form aggregates in the endoplasmic
reticulum, a process which is dependent on the ER transmembrane protein kinectin. These
aggregates accumulate upon depletion of the major autophagy factor Beclin-1, suggesting that the
Nups are targeted for ER-coupled autophagy. Together, these findings point to a novel nucleus-to-ER
autophagy pathway that may be functioning when Nups are displaced in ALS. Based on this
preliminary data, we hypothesize that the cellular motor protein kinesin-1 transports Nups from the
nucleus to the ER (Aim 1A), and that this transport process also occurs in a disease-relevant cell
culture model (Aim 1B). We further hypothesize that once at the ER, the Nup aggregates are cleared
by receptor-mediated autophagy (Aim 2). This work will elucidate basic intracellular trafficking and
quality control pathways. More importantly, understanding cellular response to mislocalized Nups
may provide a better mechanistic picture of the progression of ALS/FTD.
抽象的
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种致命的神经退行性疾病,主要针对运动功能
神经元,导致进行性肌肉无力和瘫痪 ALS 或肌萎缩侧索硬化症无法治愈。
相关疾病额颞叶痴呆 (FTD),很大程度上是因为尚不清楚众多疾病中的哪一种
越来越多的研究已经确定了相关的细胞途径是造成损害的原因。
核孔复合体 (NPC) 作为 ALS 患病组织和
ALS 模型的特点是核质运输缺陷和
NPC 成分(“Nups”)错误定位到细胞质中。
为了研究错误定位的 Nups 的命运,我们的研究小组开发了一个 NPC 模型
破坏,我们耗尽一个关键的结构 Nup 并跟踪其他 Nup 的本地化。
引人注目的是,我们的初步数据表明,移位的 Nups 在内质中形成聚集体
网状结构,一个依赖于内质网跨膜蛋白激动素的过程。
主要自噬因子 Beclin-1 耗尽后,聚集物就会积累,这表明
Nups 是 ER 偶联自噬的靶标,这些发现共同指向了一种新的细胞核到 ER 的自噬。
基于此,当 Nups 在 ALS 中移位时,自噬途径可能发挥作用。
初步数据显示,我们发现细胞运动蛋白 kinesin-1 将 Nups 从
细胞核到内质网(目标 1A),并且这种运输过程也发生在疾病相关细胞中
我们进一步追求的是,一旦到达急诊室,Nup 聚集物就会被清除。
通过受体介导的自噬(目标 2)。
更重要的是,了解细胞对错误定位的 Nups 的反应。
可以提供 ALS/FTD 进展的更好的机制图。
项目成果
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