How nicotine delivered by Electronic Nicotine Delivery Systems (ENDS) affects the lung and its recovery from cigarette smoking

电子尼古丁输送系统 (ENDS) 输送的尼古丁如何影响肺部及其从吸烟中的恢复

基本信息

  • 批准号:
    10454783
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Since their introduction to the marketplace, Electronic Nicotine Delivery Systems (ENDS) have experienced a rapid growth in popularity as a means to deliver nicotine to the user in unprecedented high concentrations and purity. There is little evidence pertaining to the consequences this route of nicotine self- administration has on the health of the naïve user or those who use this product to aid in cigarette smoking (CS) cessation. This Merit application is designed to fill gaps in our understanding of these issues. Here the focus will be on how the lung morphology and normal gene expression including a defined response to the inhaled house dust mite allergen is impacted by ENDS:nic exposure, especially in the lung previously exposed to cigarette smoke. There are 3 interactive Aims to address the Project Hypothesis: The use of nicotine as delivered by electronic nicotine delivery systems (ENDS:nic), both in the naïve lung and subsequent to cessation of cigarette smoking (CS), impacts the morphology and immune responsiveness of the exposed lung and complicates normal recovery processes following CS cessation. Specific Aim 1. Does ENDS:nic exposure impact lung morphology, mucin production and fibrosis in the naïve lung and the lung previously damaged by CS exposure? Measurement of ENDS:nic effects on the lung will include morphologic changes in alveolar spaces, mucin production (e.g., Muc5b) and deposition, and changes to collagen deposition (fibrosis). Results will determine how the form of nicotine (salt versus free-base) and its relative concentrations impact these parameters. We further hypothesize that ENDS:nic exposure (and possibly carrier alone) will alter lung morphology and that mice previously exposed to CS will not recover to the same extent as mice that are allowed to recover in the absence of END:nic use and possibly carrier. Specific Aim 2. Does ENDS:nic impact immune function in naïve mice and does the transition from cigarette smoke to ENDS:nic exposure impede immune functional recovery? ENDS:Nic delivery strongly suppresses the lung eosinophil response to inhalation of the common house dust mite (HDM) allergen. This reliable experimental measurement provides an end-point to quantify the impact by different ionic forms of nicotine, their concentration and the associated e- liquid carrier compounds. The focus will also be on transcriptional responsiveness to HDM by AM and specific lung cellular signaling responses during recovery from prior CS-associated damage in the context of ENDS:nic relative to no product use as well as the impact by ENDS:nic itself. Specific Aim 3. How are alpha7-modulated cell-signaling mechanisms in the alveolar macrophage (AM) affected by ENDS:nic exposure? These experiments will focus on alveolar macrophages (AM) which constitute the majority of immune cells in the bronchial alveolar lung fluids (BALF). Newly developed methods that combine AM enrichment from the BALF of ENDS:nic and CS exposed mice and in vitro response to treatment with defined cytokines (IL-4+IL-10) will be done in the presence of specific inhibitors of cell signaling intermediates and positive allosteric modulators of the AM target of nicotine, the nicotinic receptor alpha7. The AM transcriptional response mechanisms will be measured using RT-PCR as well as RNA-Seq. Collectively, this study will provide the first comprehensive view of AM responsiveness after ENDS:nic exposure and how ENDS:nic use impacts the lung during recovery from previous cigarette smoking.
自推出市场以来,电子尼古丁输送系统 (ENDS) 已 作为一种以前所未有的高水平向用户提供尼古丁的手段,它的受欢迎程度迅速增长 几乎没有证据表明这种尼古丁自我吸收途径的后果。 管理对初次使用者或使用本产品帮助吸烟的人的健康有影响 (CS) 这个优点应用程序旨在填补我们对这些问题的理解空白。 将研究肺部形态和正常基因表达,包括对吸入气体的明确反应 屋尘螨过敏原受到 ENDS:nic 暴露的影响,尤其是之前接触过的肺部 香烟烟雾有 3 个互动目标来解决项目假设: 使用尼古丁。 通过电子尼古丁输送系统(ENDS:nic),无论是在幼稚肺中还是在戒烟后 吸烟(CS)会影响暴露肺的形态和免疫反应性 使停止 CS 后的正常恢复过程变得复杂。 具体目标 1. ENDS:nic 暴露是否存在。 影响幼稚肺和先前肺的肺形态、粘蛋白产生和纤维化 CS 暴露造成的损害? ENDS 的测量:nic 对肺部的影响将包括形态变化 在肺泡腔中,粘蛋白产生(例如 Muc5b)和沉积,以及胶原蛋白沉积的变化(纤维化)。 结果将确定尼古丁的形式(盐与游离碱)及其相对浓度如何影响 我们进一步研究了 ENDS:nic 暴露(可能单独携带者)会改变肺部。 形态学,并且之前暴露于 CS 的小鼠不会恢复到与允许的小鼠相同的程度 在没有 END:nic 使用和可能的载体的情况下恢复。 具体目标 2. ENDS:nic 是否有影响。 实验小鼠的免疫功能以及从香烟烟雾到 ENDS:nic 暴露的转变 阻碍免疫功能恢复?ENDS:Nic 递送强烈抑制肺部嗜酸性粒细胞反应 这种可靠的实验测量提供了吸入常见屋尘螨 (HDM) 过敏原的能力。 量化尼古丁不同离子形式、其浓度和相关电子的影响的终点 重点还在于 AM 和特定物质对 HDM 的转录反应。 ENDS:nic 背景下从先前 CS 相关损伤恢复期间的肺细胞信号传导反应 相对于不使用产品以及 ENDS:nic 本身的影响。 具体目标 3. alpha7 是如何调节的。 肺泡巨噬细胞 (AM) 中的细胞信号传导机制受 ENDS:nic 暴露影响? 实验将主要集中在构成免疫细胞的肺泡巨噬细胞(AM)上 新开发的方法结合了支气管肺泡肺液 (BALF) 的 AM 富集。 ENDS:nic 和 CS 暴露小鼠以及对特定细胞因子(IL-4+IL-10)治疗的体外反应将 在细胞信号传导中间体的特异性抑制剂和正变构调节剂的存在下完成 AM 是尼古丁的靶标,即烟碱受体 α7。 AM 转录反应机制将是。 使用 RT-PCR 和 RNA-Seq 进行测量。 总的来说,这项研究将提供继 ENDS:nic 之后 AM 反应性的第一个全面视图 暴露以及 ENDS:nic 使用如何影响从以前吸烟的恢复过程中的肺部。

项目成果

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