A dual-purpose vaccine targeting blood-feeding nematode parasites of sheep and humans

针对羊和人类吸血线虫寄生虫的双用途疫苗

• 批准号: 10434691
• 负责人: RAFFI V AROIAN
• 金额: $ 45.07万
• 依托单位: UNIV OF MASSACHUSETTS MED SCH WORCESTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-05 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10434691
• 关键词: Adjuvant; Adult; Ancylostoma (genus); Anemia; Animal Model; Animals; Anthelmintics; Antibodies; Antigens; Behavior; Blood; CD69 antigen; Cattle; Child; Clinical Trials; Cognitive deficits; Complement; Country; Data; Dehydration; Depressed mood; Development; Disease; Economics; Education; Environment; Future; Genes; Genetic Transcription; Genetic Variation; Genomics; Goals; Goat; Growth; Haemonchus; Hair; Hamsters; Health; Hookworm Infections; Hookworms; Human; Immune; Immune system; Immunocompetent; Immunocompromised Host; Immunologics; Impaired cognition; Infection; Ingestion; Intestines; Iron deficiency anemia; Laboratories; Lead; Lethargies; Life; Life Cycle Stages; Malnutrition; Medical; Multi-Drug Resistance; Necator; Nematoda; Nutrient; Parasites; Pathogenicity; Peptide Hydrolases; Persons; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase I Clinical Trials; Phylogenetic Analysis; Planet Earth; Preventive vaccine; Production; Productivity; Proteins; Reproduction; Research; Resistance; Role; Ruminants; Sheep; Specificity; Strongylida; System; Techniques; Testing; Toxin; Vaccinated; Vaccine Antigen; Vaccines; Veterinary Medicine; Weight; Wool; acquired immunity; adverse maternal outcomes; base; burden of illness; comparative; comparative genomics; disability; drug efficacy; efficacy validation; feeding; food security; gastrointestinal; genome-wide analysis; human model; immunosuppressed; improved; in vivo; nematode antigen; novel vaccines; preclinical study; prevent; prophylactic; success; trait; transcriptome; transcriptome sequencing; transcriptomics; vaccine candidate; vaccine development; vaccine efficacy; vaccine trial

Project Summary/Abstract (30 lines permitted)    Hookworms  (genera  Ancylostoma  and  Necator)  and  Haemonchus  contortus  are  related  (clade  V,  suborder  Strongylida)  blood-­feeding  gastrointestinal  nematode  (GIN)  parasites  of  humans  and  ruminants.  In  humans,  hookworms are a leading cause of anemia globally and one of the most medically important parasites on earth,  infecting half a billion people and causing growth stunting, cognitive impairment, malnutrition, and loss of future  earnings/education/productivity.  In  small  ruminants  (e.g.,  sheep,  goats),  Haemonchus  is  one  of  the  most  important and devastating parasites, with infections leading to severe dehydration, anemia, lethargy, depressed  low-­energy behavior, rough hair coats, low weights, and poor wool and lamb production.  Infections can be lethal.  Drug  efficacy  is  becoming  limited  for  both  groups  of  parasites,  with  resistance  emerging  in  humans  and  widespread  in  sheep.  Therefore,  complementation  of  drug  treatment  with  a  prophylactic  vaccine  would  be  an  enormous  step  forward for  control and eventual elimination  of blood-­feeding  GIN  parasites.  However,  vaccine  development  against  blood-­feeding  GINs  is  complicated  because  these  parasites  are  masters  at  evading  the  immune system. We propose to use state-­of-­the art genomic, transcriptomic, and immunoinformatic techniques  to identify and prioritize novel vaccine targets against blood-­feeding GINs. Preliminary data are encouraging. We  will  use  our  promising  preliminary  data  to  investigate  what  constitutes  a  good  vaccine  against  blood-­feeding  GINs, as well as to improve the efficacy of one vaccine candidate by altering expression platforms and adjuvants.  Furthermore, we will use genomics, transcriptomics, and immunoinformatics to compare intestinal-­specific genes  encoding  putative  secreted  proteins  between  these  two  blood-­feeding  parasites,  and  to  compare  immunomodulated genes encoding putative secreted intestinal proteins between these two nematode parasites.  These  comparisons  will  be  used  to  identify  conserved,  high-­value  blood-­feeding-­specific  GIN  antigens.  These  candidate antigens will be tested first in our small animal model of human hookworm infection to identify single  hookworm vaccine antigens, and/or a combination of hookworm vaccine antigens, that will engender complete  or  near-­complete protection  from  infection  in  the  laboratory.  Promising antigens  will  be  rapidly  transferred to a  large  animal  system;;  sheep  will  be  vaccinated  with  the  corresponding  H.  contortus  antigens  and  similarly  assessed  for  protection.  Immunological  and  mechanistic  aspects  of  protection  will  be  studied.  Our  goal  is  to  identify one or more immunogens that can be optimized in pre-­clinical studies and then advanced to human and  ovine/caprine clinical trials.

项目摘要/摘要（允许30行）   钩虫（Ancylostoma和Necator属）和Haemonchus contortus是相关的（进化枝V，子订单） prongylida）血液喂食胃肠线虫（GIN）人类和反刍动物的寄生虫。在人类中 钩虫是全球贫血的主要原因，是地球上最重要的医学寄生虫之一， 感染了十亿人，并引起增长阻碍，认知障碍，营养不良和未来的丧失 收入/教育/生产力。在小型反刍动物（例如绵羊，山羊）中，Haemonchus是最多的 重要和毁灭性的寄生虫，感染导致严重的脱水，贫血，嗜睡，抑郁症 低能量的行为，粗大的毛衣，低重量，羊毛和羊肉生产不良。感染可能是致命的。 两组寄生虫的药物疗效都受到限制，人类和 绵羊的宽度。因此，用预防性疫苗完成药物治疗将是 向前迈出了巨大的一步，以控制和最终消除流血杜松子酒寄生虫。但是，疫苗 反对血液喂食杜松子酒的发育很复杂，因为这些寄生虫是探查的硕士学位 免疫系统。我们建议使用最先进的基因组，转录和免疫信息技术 识别并确定针对血液喂养杜松子酒的新型疫苗靶标。初步数据令人鼓舞。我们 将使用我们的诺言初步数据来研究什么构成抗血液的良好疫苗 杜松子酒，以及通过改变表达平台和佐剂来提高一种疫苗候选者的效率。 此外，我们将使用基因组学，转录组学和免疫信息来比较肠道特异性基因 在这两个喂养寄生虫之间编码推定的分泌蛋白质，并比较 在这两个线虫寄生虫之间编码推定的分泌肠蛋白的免疫调节基因。 这些比较将用于鉴定保守的高价值血液喂养特异性杜松子酒抗原。这些 候选抗原将首先在我们的小动物人类钩虫感染中进行测试，以鉴定单一 钩虫疫苗抗原和/或钩虫疫苗抗原的组合，将使完整 或几乎完全完全保护实验室感染。有希望的抗原将迅速转移到 大动物系统；绵羊将接种相应的H. contortus抗原，并类似地接种 评估以保护。保护的免疫学和机械方面将研究。我们的目标是 确定可以在临床前研究中进行优化的一种或多种免疫原，然后发展为人类 椭圆形/caprine临床试验。