老化細胞除去薬によるSjogren症候群の新規治療戦略

使用 senolytics 治疗干燥综合征的新策略

基本信息

批准号：
22K09936
负责人：
尾曲大輔
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tsurumi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09936/
关键词：
シェーグレン症候群 p16INK4a 老化細胞老化細胞除去薬 SASP因子

项目摘要

老化細胞は加齢に伴い全身的に増加することが知られている。また、老化細胞の分泌物（SASP因子）は持続的な（慢性）炎症疾患の1つであるシェーグレン症候群（SS）の発症に関与することも考えられている。本研究では、SSの成立機序における老化細胞の関与を解析し、老化細胞除去薬による病態改善の可能性について検討することを目的とし、マウスの唾液腺を試料とした分析を実施した。初年度では、老化細胞の指標であるp16INK4aに着目し、唾液腺でも加齢に伴ってp16INK4a陽性老化細胞の出現やSASP因子が発現していることを確認するため、老齢（84週齢）と若齢（10週齢）マウスの唾液腺から抽出したRNA試料を用いて、quantitative RT-PCRを行った。その結果、p16INK4aの遺伝子発現量は、老齢マウスが若齢マウスより有意に高く、SASP因子であるインターロイキン（IL）1α、IL1β、IL6や腫瘍壊死因子（TNF）αなどの遺伝子でも老齢マウスが有意に高かった。これらの結果から遺伝子レベルでは唾液腺も例外ではなくp16INK4a陽性細胞が増加していることと、SASP因子が分泌されていることが示唆された。さらに、H-E染色標本では導管周囲に白血球（リンパ球と形質細胞）の浸潤がみられ慢性炎症の所見が観察された。その上でp16INK4a陽性細胞の局在を組織学的に検討するため、免疫染色の最適条件の確立を試みている。

众所周知，随着年龄的增长，全身的衰老细胞都会增加。人们还认为，衰老细胞分泌物（SASP 因子）与干燥综合征 (SS)（一种持续性（慢性）炎症性疾病）的发病有关。在本研究中，我们使用小鼠唾液腺样本分析了衰老细胞在 SS 形成机制中的参与，并研究了使用衰老药物改善疾病状态的可能性。第一年，我们关注衰老细胞指标p16INK4a，并使用RNA样本进行定量RT-PCR，确认了p16INK4a阳性衰老细胞的出现以及唾液腺中SASP因子的表达。从年老（10周龄）小鼠的唾液腺中提取。结果发现，老年小鼠中p16INK4a的基因表达水平显着高于年轻小鼠，并且SASP因子白细胞介素（IL）1α、IL1β、IL6和肿瘤坏死因子（TNF）α等基因也被发现更高。老年小鼠明显高于年轻小鼠。这些结果表明，在基因水平上，唾液腺也不例外，p16INK4a阳性细胞增多，并分泌SASP因子。此外，在H-E染色的标本中，在导管周围观察到白细胞（淋巴细胞和浆细胞）的浸润，表明有慢性炎症的迹象。此外，为了从组织学上检查 p16INK4a 阳性细胞的定位，我们正在尝试建立免疫染色的最佳条件。