Bmi-1在延缓炎性衰老中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81871097
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    靳建亮
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H1901.衰老机制与调控
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

To determine whether Bmi-1 delayed inflammaging by cytoplasmic p16INK4a binding p-STAT3(S727) and/or GRIM-19, preventing translocation of p-STAT3(S727) and GRIM-19 complex to the mitochondria, inhibiting the role of mitochondrial electron transfer chain complex which led to mitochondrial dysfunction and damage, and whether the deletion of Bmi-1 caused the decrease of mitochondrial autophagy scavenging ability, elevated mitochondrial ROS and DAMPs activated NLRP3 inflammasome causing increased activity of IL-1beta. Bmi-1 and p16INK4a deficiency mice and cells will be used with treatments of associated molecules or drugs to investigate the degree of protein binding and subcellular localization by Co-IP and Proximity Ligation Assay, to identify the binding domain and amino acid residues predicted by bioinformatics base; Mitochondrial function will be measured by Seahorse Bioenergetics; The improvement of inflammaging will be observed using cell and molecular biology, histopathology to explore the mechanism of action of Bmi-1 to maintain mitochondrial autophagy and inhibit the activation of inflammasome; Physiological aging mice, cells and human blood samples will be observed with the same mechanism of inflammaging as described above. This study will provide a new target and basis for clinical prevention and treatment of inflammaging related diseases.
为明确Bmi-1延缓炎性衰老是否通过胞浆p16INK4a直接与p-STAT3(S727)和/或GRIM-19结合，阻止p-STAT3(S727)与GRIM-19复合物向线粒体转位，抑制线粒体电子传递链复合体导致线粒体功能障碍和损伤，Bmi-1缺失是否致线粒体自噬清除力下降，升高的线粒体ROS和DAMPs活化NLRP3炎症小体引起活性IL-1beta增加。利用Bmi-1和p16INK4a基因缺失小鼠及细胞，经相关分子或药物干预，通过Co-IP和邻位连接技术研究蛋白质结合程度及亚细胞定位，辨认生物信息预测的结合的结构域及氨基酸残基；通过Seahorse生物能量测定仪检测线粒体功能；利用细胞及分子生物学、组织病理学方法观察炎性衰老改善，探讨Bmi-1维持线粒体自噬和抑制炎症小体活化的机制；观察生理性衰老小鼠、细胞及人血样是否具有同上炎性衰老机制。本研究将为临床防治炎性衰老疾病提供新的靶标和依据。

结项摘要

炎性衰老是决定衰老相关疾病的发病率和死亡率的显著风险因素且机制尚不清楚。为明确Bmi-1延缓炎性衰老的作用机制，我们利用Bmi-1和p16基因缺失小鼠及细胞，经相关分子或药物干预，通过Co-IP和邻位连接技术研究蛋白质结合程度及亚细胞定位，辨认生物信息预测的结合的结构域；利用细胞及分子生物学、组织病理学方法观察炎性衰老改善，探讨Bmi-1维持线粒体自噬和抑制炎症小体活化的机制；观察生理性衰老小鼠和人组织样本是否具有此机制。结果发现：Bmi-1-/-小鼠血清衰老相关促炎症因子水平明显增加，补充抗氧化剂或敲除p16可以降低这些炎症因子的表达；Bmi-1-/-小鼠的胸腺发育障碍，胸腺细胞和胚胎成纤维细胞出现衰老和NLRP3炎症小体活化；补充白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)可延缓Bmi-1缺失引起的心、肺和胸腺炎性衰老；补充抗氧化剂NAC可改善Bmi-1-/-小鼠的胸腺发育障碍，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，保护线粒体结构受损以及预防心脏肥大和功能障碍，并抑制心脏NLRP3炎症小体活化，缓解Bmi-1缺失导致的心脏炎性衰老；补充NAC也可通过抑制肺组织细胞中NLRP3炎症小体活化，缓解Bmi-1缺失导致的肺炎性衰老；补充IL-1Ra或NAC抑制Bmi-1缺失MEFs中ROS水平，缓解细胞衰老；Bmi-1通过抑制胞浆p16直接结合p-STAT3(S727)，及其与GRIM-19结合上调p-STAT3(S727)和GRIM-19的交互作用，促进p-STAT3(S727)与GRIM-19复合物向线粒体转位维持线粒体功能并减少线粒体ROS；Bmi-1通过结合SCF复合体促进DNMT3A的泛素化降解而抑制Parkin的DNA甲基化，并通过调控组蛋白修饰促进Parkin表达，维持线粒体自噬清除力；P16缺失改善Bmi-1缺失所致的多器官内NLRP3炎症小体活化和炎性衰老。小鼠生理性衰老和人生理性衰老同样表现为胞浆p16结合并阻止p-STAT3(S727)入线粒体，继而NLRP3炎症小体活化引起以活性IL-1β蛋白增加为主的炎性衰老。本项目研究越过p16经典的阻滞细胞周期作用，发现p16可能通过与胞内蛋白交互作用改变蛋白下游生物学功能，明确了Bmi-1延缓炎性衰老和防治衰老相关的多器官功能障碍及相关疾病的作用机制，将为临床防治炎性衰老及相关疾病提供新的治疗靶标和实验依据。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
P16 (I NK 4a) Deletion Ameliorates Damage of Intestinal Epithelial Barrier and Microbial Dysbiosis in a Stress-Induced Premature Senescence Model of Bmi-1 Deficiency
P16 (I NK 4a) 缺失可改善应激诱导的 Bmi-1 缺陷过早衰老模型中肠上皮屏障的损伤和微生物失调
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.671564
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Front Cell Dev Biol.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhou Jiawen;Hou Chenxing;Chen Haiyun;Qin Ziyue;Miao Zi'an;Zhao Jingyu;Wang Qiuyi;Cui Min;Xie Chunfeng;Wang Rong;Li Qing;Zuo Guoping;Miao Dengshun;Jin Jianliang
  • 通讯作者：
    Jin Jianliang
Chronic alcohol reduces bone mass through inhibiting proliferation and promoting aging of endothelial cells in type-H vessels
长期饮酒通过抑制H型血管内皮细胞增殖和促进衰老来减少骨量
  • DOI：
    10.1089/scd.2021.0337
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Stem Cells and Development
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Ao Chen;Xiaoting Li;Jingyu Zhao;Jiawen Zhou;Chunfeng Xie;Haiyun Chen;Qiuyi Wang;Rong Wang;Dengshun Miao;Jie Li;Jianliang Jin
  • 通讯作者：
    Jianliang Jin
Bmi‐1 overexpression improves sarcopenia induced by 1,25(OH)2D3 deficiency and downregulates GATA4‐dependent Rela transcription
Bmi-1 过​​表达可改善 1,25(OH)2D3 缺陷引起的肌肉减少症，并下调 GATA4-依赖性 Rela 转录
  • DOI：
    10.1002/jbmr.4770
  • 发表时间：
    2023
  • 期刊：
    Journal of Bone and Mineral Research
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Qiuyi Wang;Jingyu Zhao;Haiyun Chen;Jiawen Zhou;Ao Chen;Jin'ge Zhang;Yue Wang;Zhiyuan Mao;Jiachen Wang;Xuehan Qiu;Yutong Chen;Rong Wang;Yongjie Zhang;Dengshun Miao;Jianliang Jin
  • 通讯作者：
    Jianliang Jin
Amniotic membrane mesenchymal stem cells‐based therapy improves Bmi‐1‐deficient mandible osteoporosis through stimulating osteoblastic bone formation and inhibiting osteoclastic bone resorption
基于羊膜间充质干细胞的治疗通过刺激成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收来改善 Bmi 1 缺陷下颌骨骨质疏松症
  • DOI：
    10.1002/term.3300
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Ying Yin;Qiujiao Wang;Chunfeng Xie;Haiyun Chen;Jianliang Jin;Dengshun Miao
  • 通讯作者：
    Dengshun Miao
Sirt1 overexpression improves senescence‐associated pulmonary fibrosis induced by vitamin D deficiency through downregulating IL‐11 transcription
Sirt1 过表达通过下调 IL-11 转录改善维生素 D 缺乏引起的衰老相关肺纤维化
  • DOI：
    10.1111/acel.13680
  • 发表时间：
    2022-08
  • 期刊：
    Aging Cell
  • 影响因子：
    7.8
  • 作者：
    Zhou, Jiawen;Chen, Haiyun;Wang, Qiuyi;Chen, Sihan;Wang, Rong;Wang, Ziyang;Yang, Cuicui;Chen, Ao;Zhao, Jingyu;Zhou, Zihao;Mao, Zhiyuan;Zuo, Guoping;Miao, Dengshun;Jin, Jianliang
  • 通讯作者：
    Jin, Jianliang

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其他文献

Bmi-1通过下调NF-κB信号通路防治小鼠萎缩性胃炎
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    南京医科大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    夏鑫;靳建亮;左国平;任子健
  • 通讯作者：
    任子健
巨噬细胞异质性及其在炎症调控中的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐志鹏;左国平;靳建亮
  • 通讯作者：
    靳建亮

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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