p63陽性唾液腺癌の新規病態メカニズム解明と治療法の開発

p63阳性唾液腺癌新病理机制的阐明和治疗方法的开发

• 批准号: 22K09729
• 负责人: 小幡 和史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09729/
• 关键词: p63陽性唾液腺癌; タイト結合分子; HDAC阻害剤

本研究の目的は、治療困難な切除不能唾液腺癌に対する新たな治療法を開発することである。今回我々は、ヒト唾液腺組織から分離培養したp63陽性前駆細胞およびp63陽性唾液腺管癌細胞株(A-253)を用いて、癌化過程に密接な関与がみられるHDACシグナル、YAP/TGF-βシグナル、EGFRシグナル、JNKシグナルおよびRho/ROCKシグナルに焦点を当てp63陽性唾液腺癌の新規病態のメカニズムを解明し、HDAC阻害剤を含めたシグナル伝達阻害剤を用いた新規治療法につなげる。今年度の研究実績として、A253にHDAC阻害剤(TSA, JNJ)、TGF-β1受容体阻害剤(EW)とJNK阻害剤(SP)を投与することでタイト結合分子が増加し、バリア機能が上昇することをWestern blotや免疫染色、透過電子顕微鏡、TEERアッセイなどで確かめた。また、細胞外フラックスアナライザー（XFe Series)を用いて、p63陽性唾液腺腺管前駆細胞およびp63陽性唾液腺癌細胞株に対しp63発現低下させることで、ミトコンドリア代謝能の明らかな低下がみられた。これらの結果から、p63は唾液腺腫瘍の診断マーカーとして利用できる可能性があるだけでなく、悪性化を促進させる重要な分子であることが示された。また、HDAC およびシグナル伝達阻害剤は、p63発現の抑制を通じて、p63陽性唾液腺癌の細胞増殖、細胞移動、および細胞代謝を抑制し、タイト結合分子を誘導し、細胞分化を促進することが明らかとなった。これらの結果は、p63陽性唾液腺癌に対しHDAC阻害剤やp63の抑制が癌治療に応用できる可能性を示している。

这项研究的目的是开发一种治疗难以切除的不可切除唾液腺癌的新疗法。在这里，我们使用从人唾液腺组织中分离和培养的 p63 阳性祖细胞和 p63 阳性唾液腺导管癌细胞系 (A-253) 来研究 HDAC 信号 YAP/TGF-β，这些信号与癌变过程信号，我们将重点关注 EGFR、JNK 和 Rho/ROCK 信号，阐明 p63 阳性唾液腺癌新病理学的潜在机制，从而开发出使用信号转导抑制剂（包括 HDAC 抑制剂）的新疗法。今年的研究结果表明，给A253施用HDAC抑制剂（TSA、JNJ）、TGF-β1受体抑制剂（EW）和JNK抑制剂（SP）可以增加紧密连接分子的数量并改善屏障功能，这种增加得到了Western印证。印迹、免疫染色、透射电子显微镜、TEER 测定等此外，通过使用细胞外通量分析仪（XFe系列）减少p63阳性唾液腺导管祖细胞和p63阳性唾液腺癌细胞系中的p63表达，观察到线粒体代谢能力明显下降。这些结果表明p63不仅具有作为唾液腺肿瘤诊断标志物的潜力，而且是促进恶性转化的重要分子。此外，HDAC和信号传导抑制剂已被证明可以抑制p63阳性唾液腺癌中的细胞增殖、细胞迁移和细胞代谢，诱导紧密连接分子，并通过抑制p63表达来促进细胞分化。这些结果表明HDAC抑制剂和p63抑制可能适用于p63阳性唾液腺癌的癌症治疗。

项目成果

Inhibition of HDAC and signal transduction pathways induces tight junctions and promotes differentiation in p63-positive salivary duct adenocarcinoma

HDAC 和信号转导途径的抑制诱导紧密连接并促进 p63 阳性唾液管腺癌的分化

• 发表时间: 2023
• 作者: Kazufumi Obata