FGFR3インヒビターのマウスモデルへの長期投与と作用機序の検討

FGFR3抑制剂小鼠模型长期给药及作用机制研究

基本信息

批准号：
22K09398
负责人：
松下雅樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09398/
关键词：
メクロジン軟骨無形成症 FGFR3 低身長脊柱管狭窄症

项目摘要

ドラッグリポジショニングにより乗り物酔い止め薬としての使用実績のある内服薬のメクロジンに線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3 : FGFR3）シグナルの抑制効果があることが示されている。また、メクロジン1および2 mg/kg/dayを軟骨無形成症（achondroplasia：ACH）マウスモデルへ10日間定量的に経口投与すると濃度依存性に骨伸長は促進されることも証明されている。本研究では、メクロジンを成長期のACHマウスに長期間投与することで全成長期にわたって骨伸長効果を発揮するための至適投与量を決定することである。ACHマウスは麻痺を発症して一定数死亡するが、メクロジン2 mg/kg/dayをACHマウスに7日齢から56日齢まで投与すると生存率は有意に向上した。一方、生存したACHマウスの肝臓組織を解析すると明らかな肝細胞の肥大は認められなかったことより、成長期に長期間メクロジンを投与しても肝毒性は示さないと判断した。また、10日間の短期投与した時と同様に、メクロジンを長期間投与するとマウスの体長は促進された。マイクロCTにて各骨の長さを計測すると頭蓋骨、長管骨、脊椎の長さはメクロジン長期投与により促進された。ACHマウスは長管骨の骨幹端における海綿骨の骨梁形成は障害されているが、メクロジン投与により骨梁パラメータは改善した。さらに、メクロジンはACHマウスで認められる後弯変形を改善させた。次年度以降は脊柱管の解析を行っていく。

药物重新定位表明，美克洛嗪（Meclozine）这种一直用作抗晕动病药物的口服药物具有抑制成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）信号的作用。还证明，对软骨发育不全（ACH）小鼠模型定量口服 1 和 2 mg/kg/天的美氯嗪 10 天，可以以浓度依赖性方式促进骨伸长。本研究的目的是通过长期给生长中的 ACH 小鼠施用美氯嗪，以确定在整个生长期间发挥骨伸长作用的美氯嗪的最佳剂量。一定数量的 ACH 小鼠出现瘫痪并死亡，但当 7 至 56 日龄期间以 2 mg/kg/天的剂量给予 ACH 小鼠时，存活率显着提高。另一方面，对存活的ACH小鼠的肝组织进行分析时，没有观察到明显的肝细胞肥大，因此可以得出结论，在生长期长期服用美氯嗪不会引起肝毒性。此外，长期服用美克洛嗪可以促进小鼠的体长，短期服用 10 天的效果也是如此。当使用微型 CT 测量每块骨头的长度时，发现长期服用美氯嗪会加速颅骨、长骨和脊柱的长度。在 ACH 小鼠中，长骨干骺端松质骨的小梁骨形成受损，但给予美氯嗪后小梁参数得到改善。此外，美克洛嗪改善了 ACH 小鼠中观察到的后凸畸形。从明年开始，我们将分析椎管。

项目成果

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Bypass of epiphyseal fragmentation following early Salter innominate osteotomy and its clinical relevance in Legg-Calve-Perthes disease.

早期 Salter 无名截骨术后骨骺碎片的旁路及其在 Legg-Calve-Perthes 病中的临床相关性。

DOI：
10.1097/bpo.0000000000002089
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Mishima K; Kamiya Y; Matsushita M; Imagama S; Kitoh H
通讯作者：
Kitoh H

骨系統疾患マニュアル（改訂第3版）

骨系统疾病手册（修订第3版）

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
日本整形外科学会小児整形外科委員会骨系統疾患マニュアル改訂ワーキンググループ
通讯作者：
日本整形外科学会小児整形外科委員会骨系統疾患マニュアル改訂ワーキンググループ

A cross-sectional nationwide survey of osteosclerotic skeletal dysplasia in Japan.

日本骨硬化性骨骼发育不良的横断面全国调查。

DOI：
10.1016/j.jos.2021.05.012
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
1.7
作者：
Sawamura K; Mishima K; Matsushita M; Kamiya Y; Kitoh H
通讯作者：
Kitoh H

Gain-of-Function of FGFR3 Accelerates Bone Repair Following Ischemic Osteonecrosis in Juvenile Mice

FGFR3 的功能获得加速幼年小鼠缺血性骨坏死后的骨修复

DOI：
10.1007/s00223-022-01019-2
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4.2
作者：
Kato Daisaku;Matsushita Masaki;Takegami Yasuhiko;Mishima Kenichi;Kamiya Nobuhiro;Osawa Yusuke;Imagama Shiro;Kitoh Hiroshi
通讯作者：
Kitoh Hiroshi

軟骨無形成症患児を対象としたFGFR3シグナル抑制薬投与第1相治験

FGFR3 信号抑制剂治疗软骨发育不全儿童的 1 期试验