骨延長マウスモデルにおけるメクロジンのFGFR3抑制効果の検討

在骨延长小鼠模型中检查美氯嗪对 FGFR3 的抑制作用

基本信息

批准号：
20K09477
负责人：
神谷庸成
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09477/
关键词：
低リン血症性くる病骨形成骨延長軟骨無形成症メクロジン FGFR3

项目摘要

研究代表者のグループは、乗り物酔い止め薬であるメクロジンが、軟骨無形成症(ACH)で過剰となっている線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3）シグナル下流のMAPK経路を抑制するという知見をドラッグスクリーニング法により見出した。これを元に、過剰な線維芽細胞増殖因子23（FGF23）がFGFR3とFGFR1を介して骨石灰化障害を生じる低リン血症性くる病（XLH）マウスモデル（Hyp）においてもメクロジンで骨石灰化が改善されることも見出した。臨床において、これらの疾患で生じる低身長、下肢変形に対して骨延長・変形矯正治療を行うことがあるが、ACHでは骨形成が良好である一方で、XLHでは極めて不良である。本研究では、これらの疾患マウスモデルの骨延長モデルにおけるメクロジンの効果を検討し、それを通してFGFR3シグナルの骨形成おける役割を解明することである。2022年度までに野生型マウス、低リン血症性くる病マウス、高週齢の軟骨無形成症マウスおよびその閉経後骨粗鬆症（OVX）マウスモデルにおいて骨延長モデルの作成、薬剤投与、画像および組織標本の作成を行った。低リン血症性くる病マウスモデルでは延長部の骨形成は極めて不良で、メクロジンによる改善は極めて限定的であった。低週齢の軟骨無形成症マウスモデルでは延長骨の形成が良好であることは過去に報告していたが、高週齢の軟骨無形成症マウスモデルでは骨形成は野生型より不良となっており、さらにOVX処置を行うとさらに不良となった。しかし、高週齢の軟骨無形成症マウスとそのOVX処置後マウスから採取した骨髄由来間葉系幹細胞にメクロジンを添加すると骨分化が促進された。

主要研究人员小组通过药物筛选方法发现，抗晕动病药物美氯嗪可抑制成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 信号传导下游的 MAPK 通路，该通路在软骨发育不全 (ACH) 中过量。基于此，美氯嗪还被用于低磷血症性佝偻病（XLH）（Hyp）小鼠模型，其中过量的成纤维细胞生长因子23（FGF23）通过FGFR3和FGFR1引起骨矿化障碍。在临床实践中，有时会进行骨延长和畸形矫正治疗来治疗这些疾病引起的身材矮小和下肢畸形，但虽然ACH的骨形成良好，但XLH的骨形成却极差。在本研究中，我们研究了美氯嗪在这些疾病小鼠模型骨延长模型中的作用，从而阐明了 FGFR3 信号在骨形成中的作用。到 2022 年，在野生型小鼠、低磷血症性佝偻病小鼠、老年软骨发育不全小鼠及其绝经后骨质疏松症 (OVX) 小鼠模型中创建骨延长模型、给药、成像和组织标本。在低磷血症性佝偻病小鼠模型中，伸展处的骨形成极差，美克洛嗪的改善极为有限。我们之前报道过，在年轻的软骨发育不全小鼠模型中，延伸骨的形成良好，但在年老的软骨发育不全小鼠模型中，骨形成比野生型差，然而，当进行OVX治疗时，情况恶化。然而，向老年软骨发育不全小鼠和接受 OVX 治疗的小鼠收集的骨髓源性间充质干细胞中添加美氯嗪可促进成骨分化。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Abnormal growth plate structure in mouse model of hypophosphatemic rickets is ameliorated by meclozine treatment

美克洛嗪治疗可改善低磷血症性佝偻病小鼠模型的异常生长板结构

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yasunari Kamiya; Masaki Matsushita; Kenichi Mishima; Bisei Ohkawara; Shiro Imagma; Kinji Ohno; Hiroshi Kitoh
通讯作者：
Hiroshi Kitoh

Meclozine ameliorates bone mineralization and growth plate structure in a mouse model of X-linked hypophosphatemia

美克洛嗪改善 X 连锁低磷血症小鼠模型的骨矿化和生长板结构

DOI：
10.3892/etm.2022.11738
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
2.7
作者：
Kamiya Yasunari;Matsushita Masaki;Mishima Kenichi;Ohkawara Bisei;Michigami Toshimi;Imagama Shiro;Ohno Kinji;Kitoh Hiroshi
通讯作者：
Kitoh Hiroshi

Activated FGFR3 suppresses bone regeneration and bone mineralization in an ovariectomized mouse model

激活的 FGFR3 抑制卵巢切除小鼠模型中的骨再生和骨矿化

DOI：
10.1186/s12891-023-06318-9
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
2.3
作者：
Kawashima Itaru;Matsushita Masaki;Mishima Kenichi;Kamiya Yasunari;Osawa Yusuke;Ohkawara Bisei;Ohno Kinji;Kitoh Hiroshi;Imagama Shiro
通讯作者：
Imagama Shiro

Activated FGFR3 suppresses bone regeneration and bone mineralization in an ovariectomized mouse model

激活的 FGFR3 抑制卵巢切除小鼠模型中的骨再生和骨矿化

DOI：
10.1186/s12891-023-06318-9
发表时间：
2023-03-16
期刊：
BMC Musculoskeletal Disorders
影响因子：
2.3
作者：
Itaru Kawashima;M. Matsushita;K. Mishima;Yasunari Kamiya;Y. Osawa;B. Ohkawara;K. Ohno;H. Kitoh;S. Imagama
通讯作者：
S. Imagama