がんの免疫逃避を克服する複合的がん免疫細胞療法の開発

开发复杂的癌症免疫细胞疗法以克服癌症免疫逃逸

基本信息

批准号：
22K08843
负责人：
目片英治
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08843/
关键词：
癌免疫細胞療法免疫寛容 CTL OX40 免疫チェックポイント阻害薬 LAP吸着カラム mB7-DC-Fc

项目摘要

細胞免疫治療で移入する癌抗原特異的CTLが、担癌生体内での免疫トレランスに打ち勝ち、抗腫瘍機能を維持可能な複合的がん免疫細胞療法を開発する。具体的には、抗OX40抗体がもつCTLへの機能増強作用と制御性T細胞への機能抑制作用、mB7-DC-FcのもつCTL機能増強作用、LAP吸着カラムによるTGF-β産生免疫抑制性細胞の除去作用、さらには、免疫チェックポイント阻害剤によるCTLの活性化維持作用を利用して、細胞移入した癌抗原特異的CTLが、癌免疫逃避を克服し、抗腫瘍機能を維持する事を、がん抗原特異的な免疫寛容マウスモデルを用いて検証し、さらにはヒト大腸癌抗原特異的CTL細胞の樹立へと展開するための研究を開始した。〈癌抗原特異的CTLの樹立と移入された担癌生体内での機能維持〉非免疫寛容マウスモデル（FVB/N）にて、LAP吸着カラムを用い免疫抑制性細胞を吸着除去した環境下で、癌抗原ペプチドを抗原提示する抗原提示細胞と、T細胞エフェクター機能増強のための１）抗OX40抗体　２）mutant-B7-DC-Fc癒合タンパク、免疫チェックポイント阻害剤である　３）抗PD-1抗体　４）抗CTLA-4抗体をそれぞれ共培養して癌特異的CTLを誘導し、レシピエント担癌（非免疫寛容）マウスに細胞移入して、抗腫瘍免疫効果を観察した。さらに、移入前のCTL (CD8＋T細胞) をCSFEで標識し、１）２）３）４）の各種免疫作用物質介入の有無により、移入後の担癌レシピエント内でのCD8＋T細胞分裂回数を比較しているところである。HER2特異的な免疫トレランスマウスを用いて、上記免疫作用物質で誘導したHER2特異的CTLが、免疫トレランス状態の担癌生体内で、HER2特異的抗腫瘍免疫効果を示すことを調べる実験も本年度から開始した

我们将开发一种复杂的癌症免疫细胞疗法，其中通过细胞免疫疗法转移的癌症抗原特异性CTL可以克服荷瘤体内的免疫耐受并维持抗肿瘤功能。具体而言，抗OX40抗体对CTL具有功能增强作用，对调节性T细胞具有功能抑制作用，mB7-DC-Fc具有CTL功能增强作用，LAP吸附柱对TGF-β具有免疫抑制作用具有细胞去除作用和免疫检查点抑制剂的 CT 的生产。使用癌症抗原特异性免疫耐受小鼠模型，我们证明细胞转移的癌症抗原特异性CTL可以利用L的激活维持作用克服癌症免疫逃逸并维持抗肿瘤功能。我们已经开始研究验证这一点并进一步开发将其导入建立人类结肠癌抗原特异性CTL细胞中。 <癌抗原特异性CTL的建立和转移的荷瘤生物体中功能的维持> 在非免疫耐受小鼠模型(FVB/N)中，使用LAP吸附柱吸附并除去免疫抑制细胞，抗原呈递细胞被吸附。呈现癌症抗原肽，以及 1) 用于增强 T 细胞效应功能的抗 OX4。 0抗体2）突变B7-DC-Fc融合蛋白，这是一种免疫检查点抑制剂3）抗PD-1抗体4）抗CTLA-4抗体共培养以诱导癌症特异性CTL，配方将细胞转移到荷瘤（非免疫耐受）小鼠体内，观察抗肿瘤免疫效果。此外，我们在移植前用 CSFE 标记 CTL（CD8+ T 细胞），并根据是否存在各种免疫作用物质干预，比较移植后荷瘤受体中 CD8+ T 细胞的分裂数量 (1), 2 )、3) 和 4)，这就是我正在做的事情。从今年开始，我们还将利用HER2特异性免疫耐受小鼠进行实验，研究上述免疫剂诱导的HER2特异性CTL是否在免疫耐受状态的荷瘤生物体中表现出HER2特异性抗肿瘤免疫作用。开始了