Acid sensing receptors in functional change of lymphatic endothelial cells and cancer metastasis.

淋巴管内皮细胞功能变化和癌症转移中的酸敏感受体。

• 批准号: 22K08699
• 负责人: 中西 雅子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08699/
• 关键词: 酸性微小環境; リンパ節転移; リンパ管内皮細胞; 癌微小環境; 酸感受性受容体

癌組織は周囲の正常組織に比べて酸性に傾いている。本研究では、癌のリンパ節転移における酸性微小環境の役割を検討する目的で、リンパ管内皮細胞の機能変化に着目した。これまで、ヒト皮膚リンパ管内皮細胞（HDLEC)を用いたin vitroの検討から、酸性環境により接着分子VCAM-1の発現が誘導されること、またその経路として酸感受性受容体GPR4が重要であることを示した。そこで、令和4年度はマウス悪性黒色腫細胞株B16F10-LM6を用いて、VCAM-1とGPR4を介したリンパ管内皮細胞と癌細胞との相互作用について解析した。B16F10-LM6は、VCAM-1リガンドであるVLA-4を発現しており、HDLECへの接着を示したが、HDLECに酸刺激を行うことでこの接着が有意に促進された。さらに、VCAM-1抗体の処置やHDLECにおけるGPR4発現を抑制することで、B16F10-LM6の接着が低下することが分かった。そこでB16F10-LM6を用いたリンパ節転移モデルを作成し、VCAM-1抗体ならびにGPR4阻害剤の投与による転移への影響をin vivoで検討した。マウス足底部へB16F10-LM6を接種すると、膝窩リンパ節ならびに鼠径リンパ節への転移が生じたが、抗VCAM-1抗体ならびにGPR4阻害剤の投与はこれらリンパ節への転移を減少させた。これらの結果は、癌の酸性微小環境がリンパ管内皮細胞上に発現している酸感受性受容体GPR4を介して接着分子の発現を変化させ、癌細胞との接着性に影響することでリンパ節転移の成立に促進的に働いていることを示唆している。今後はさらに、HDLECにおいてGPR4を過剰発現させた際の機能変化や、他の接着分子との相互作用について検討を加え、酸性微小環境の役割を総合的に考察する予定である。

癌组织比周围的正常组织酸性更强。在本研究中，我们重点关注淋巴管内皮细胞的功能变化，以探讨酸性微环境在癌症淋巴结转移中的作用。迄今为止，使用人真皮淋巴内皮细胞（HDLEC）的体外研究表明，酸性环境诱导粘附分子VCAM-1的表达，而酸敏感受体GPR4作为其重要途径。结果表明因此，在2020财年，我们使用小鼠恶性黑色素瘤细胞系B16F10-LM6来分析VCAM-1和GPR4介导的淋巴管内皮细胞与癌细胞之间的相互作用。 B16F10-LM6 表达 VCAM-1 配体 VLA-4 并表现出对 HDLEC 的粘附，并且 HDLEC 的酸刺激显着促进了这种粘附。此外，我们发现用 VCAM-1 抗体处理和抑制 HDLEC 中的 GPR4 表达可减少 B16F10-LM6 粘附。因此，我们使用B16F10-LM6创建了淋巴结转移模型，并检查了给予VCAM-1抗体和GPR4抑制剂对体内转移的影响。将 B16F10-LM6 接种到小鼠足底区域会导致腘窝和腹股沟淋巴结转移，但施用抗 VCAM-1 抗体和 GPR4 抑制剂可减少这些淋巴结的转移。这些结果表明，癌症的酸性微环境通过淋巴内皮细胞上表达的酸敏感受体GPR4改变粘附分子的表达，从而影响与癌细胞的粘附，从而增加淋巴结的建立。的转移。未来，我们计划进一步研究GPR4在HDLECs中过表达时的功能变化及其与其他粘附分子的相互作用，并综合考虑酸性微环境的作用。

项目成果

Functional alterations of lymphatic endothelial cells due to increased chemokine production in an acidic tumor microenvironment

酸性肿瘤微环境中趋化因子产生增加导致淋巴管内皮细胞功能改变

• 发表时间: 2022
• 作者: Akiya Ibe; Kazutaka Shinagawa; Kiyoto Morishita; Masako Nakanishi; Yasuteru Muragaki; Shogo Ehata
• 通讯作者: Shogo Ehata

Acidic cancer microenvironment alters the function of lymphatic endothelial cells via increased chemokine production

酸性癌症微环境通过增加趋化因子的产生来改变淋巴管内皮细胞的功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Masako Nakanishi; Akiya Ibe; Kiyoto Morishita; Mizuki Nishikawa; Shogo Ehata
• 通讯作者: Shogo Ehata