視床下部炎症を誘導する自然免疫シグナル経路の解析：摂食調節異常機構の解明

诱发下丘脑炎症的先天免疫信号通路分析：阐明摄食失调的机制

• 批准号: 22K08685
• 负责人: 渡邉 康春
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Toyama Prefectural Institute for Pharmaceutical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08685/
• 关键词: 炎症; 肥満; 視床下部

視床下部の炎症反応が、摂食抑制ホルモンであるレプチンのシグナルを障害し、過食になることが肥満の原因の1つであることがわかってきた。我々は、核酸センサーのアダプター分子Stimulator of interferon genes(STING)が、Toll様受容体3(TLR3)やTLR4のアダプター分子TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-beta (TRIF) を介して視床下部炎症を誘導し、レプチンシグナルを障害して過食性肥満の発症に深く関与することを見出している。R4年度は、STING-TRIF経路による視床下部炎症の責任細胞を同定するため、TRIFとSTINGの共発現細胞を解析した。In situ hybridization法により、TRIFが視床下部のミクログリアとアストロサイト、オリゴデンドロサイトに発現し、神経細胞には発現していないことがわかった。また、フローサイトメトリー法および共焦点レーザー顕微鏡の解析により、STINGはミクログリアに選択的に発現していることがわかった。マウス新生児大脳から誘導したミクログリアのSTING遺伝子の発現は、アストロサイトよりも24倍高く、上記結果とも一致した。さらに、高脂肪食を12週間摂餌させたマウスの視床下部においても、STINGはミクログリアに選択的に発現していることが分かった。以上から、STING-TRIF経路による視床下部炎症の責任細胞として、ミクログリアが最有力候補として考えられる。

研究发现，下丘脑的炎症反应会损害瘦素（一种抑制进食的激素）的信号传导，导致暴饮暴食，而暴饮暴食是肥胖的原因之一。我们证明，核酸传感器适配器分子干扰素基因刺激剂（STING）通过Toll样受体3（TLR3）和含有TIR结构域的适配器分子诱导干扰素-β（TRIF）诱导下丘脑炎症。研究发现，这种蛋白质通过诱导瘦素信号传导和损害瘦素信号传导，深深参与暴食性肥胖的发生。在第4年，我们分析了共表达TRIF和STING的细胞，以鉴定负责STING-TRIF通路引起的下丘脑炎症的细胞。原位杂交显示 TRIF 在下丘脑的小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达，但在神经元中不表达。此外，使用流式细胞术和共聚焦激光显微镜的分析表明，STING 在小胶质细胞中选择性表达。新生小鼠大脑来源的小胶质细胞中STING基因的表达量比星形胶质细胞高24倍，这与上述结果一致。此外，在喂食高脂肪饮食 12 周的小鼠下丘脑的小胶质细胞中发现 STING 选择性表达。基于上述，小胶质细胞被认为是最有可能的候选细胞，作为由 STING-TRIF 途径引起的下丘脑炎症的细胞。

项目成果

Roles of Macrophages in Advanced Liver Fibrosis, Identified Using a Newly Established Mouse Model of Diet-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis

使用新建立的饮食引起的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型确定巨噬细胞在晚期肝纤维化中的作用

• DOI: 10.3390/ijms232113251
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.6
• 作者: Tada Yuki;Kasai Kaichi;Makiuchi Nana;Igarashi Naoya;Kani Koudai;Takano Shun;Honda Hiroe;Yanagibashi Tsutomu;Watanabe Yasuharu;Usui;Furusawa Yukihiro;Ichimura;Tabuchi Yoshiaki;Takatsu Kiyoshi;Tsuneyama Koichi;Nagai Yoshino
• 通讯作者: Nagai Yoshino