Novel agents targeting DNA repair pathway regulated by protein arginine methyltransferases in myeloid neoplasms

靶向骨髓肿瘤中蛋白质精氨酸甲基转移酶调节的 DNA 修复途径的新型药物

• 批准号: 22K08480
• 负责人: 糸永 英弘
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08480/
• 关键词: 骨髄性腫瘍; タンパク質アルギニンメチル化酵素; DNA損傷修復; DNA損傷修復機構; 急性骨髄性白血病; 骨髄異形成症候群

本研究はタンパク質アルギニンメチル化酵素の１つであるCARM1は骨髄性腫瘍の発症および薬剤抵抗性に関与していることが報告されているが、その機序については明らかになっていない。研究代表者は、骨髄性腫瘍におけるCARM1のDNA損傷修復機構への作用に注目し、抗がん剤としてのCARM1阻害剤の開発を進めることを目的としている。研究代表者は、先行研究としてCARM1と相互作用を有するタンパク質の網羅的な検索を行った。網羅的な解析により、CARM1はDNA損傷修復機構の中心的な役割を有する複数の因子と相互作用を有することが明らかにした。この解析結果の一部は2022年に米国血液学会で報告した。この網羅的解析の結果については論文投稿の準備を進めており、本年度中の公表を目指している。そして、CARM1とDNA損傷修復機構の解析については更に詳細な解析を進めている。この研究課題は米国の研究室との共同で行う計画としており、Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of MiamiのStephen Nimer教授からの試薬の提供を受ける。2022年度の重要な成果として細胞株を用いた分子生物学的解析のための試薬提供について正式に契約が成立した。また、骨髄性腫瘍患者の骨髄検体を本研究で用いるために共同研究機関（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）を新たに増やし、利用についての倫理委員会の承認および検体を入手した。このように2022年度は研究を進めるための基盤作りが主であり、研究の進捗状況は概ね順調である。2023年度の推進策としては細胞株を用いた分子生物学的解析を進めるとともに、患者検体を用いた検証も行うため共同研究機関との連携を深めていく。

本研究报道CARM1（一种蛋白质精氨酸甲基转移酶）参与骨髓瘤的发生发展和耐药性，但其机制尚不清楚。主要研究人员的目标是关注 CARM1 对骨髓肿瘤 DNA 损伤修复机制的影响，并推进 CARM1 抑制剂作为抗癌药物的开发。作为一项初步研究，主要研究人员对与 CARM1 相互作用的蛋白质进行了全面的搜索。综合分析表明，CARM1 与多种在 DNA 损伤修复机制中发挥核心作用的因素相互作用。该分析的部分结果将在 2022 年美国血液学会会议上报告。我们目前正在准备提交这一综合分析的结果，并计划在今年内发布。此外，我们正在对CARM1和DNA损伤修复机制进行更详细的分析。该研究项目计划与美国一家实验室合作开展，试剂将由迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的Stephen Nimer教授提供。作为2022年的一项重要成果，正式签订了提供细胞系分子生物学分析试剂的合同。此外，我们还新增了一个合作研究机构（Memorial Sloan Kettering Cancer Center），在本研究中使用髓系肿瘤患者的骨髓样本，并获得了伦理委员会的使用和样本批准。这样，2022财年将重点为推进研究奠定基础，研究进展总体顺利。 2023财年，我们将推进利用细胞系的分子生物学分析，并深化与联合研究机构的合作，利用患者样本进行验证。

项目成果

Outcome of therapy‐related myelodysplastic syndrome and oligoblastic acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A propensity score matched analysis

异基因造血干细胞移植后治疗相关骨髓增生异常综合征和少母细胞急性髓系白血病的结果：倾向评分匹配分析

• DOI: 10.1002/hon.2991
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.3
• 作者: Itonaga Hidehiro;Kida Michiko;Hamamura Atsushi;Uchida Naoyuki;Ozawa Yukiyasu;Fukuda Takahiro;Ueda Yasunori;Kataoka Keisuke;Katayama Yuta;Ota Shuichi;Matsuoka Ken‐ichi;Kondo Tadakazu;Eto Tetsuya;K;a Junya;Ichinohe Tatsuo;Atsuta Yoshiko;Miyazaki Yasushi;I
• 通讯作者: I

Epigenetic and Transcriptional Regulation of Innate Immunity in Cancer

癌症先天免疫的表观遗传和转录调控

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-3503
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 11.2
• 作者: Chen Chuan;Man Na;Liu Fan;Martin Gloria Mas;Itonaga Hidehiro;Sun Jun;Nimer Stephen D.
• 通讯作者: Nimer Stephen D.

Transplantation of BM as compared with PBSC from HLA-identical relatives in adults with MDS

骨髓移植与骨髓增生异常综合征成人 HLA 相同亲属的 PBSC 移植的比较

• 发表时间: 2022
• 作者: 糸永英弘; 青木一成; 土岐典子; 小澤幸泰; 福田隆浩; 片岡圭亮; 河北敏郎; 上田恭典; 諫田淳也; 熱田由子; 宮﨑泰司; 石山謙
• 通讯作者: 石山謙

Germ line DDX41 mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms

种系<i>DDX41</i>突变定义了骨髓肿瘤的独特亚型

• DOI: 10.1182/blood.2022018221
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 20.3
• 作者: Makishima H; Saiki R; Nannya Y; (17人省略); Kon A; (28人省略); Maciejewski JP; Ogawa S.
• 通讯作者: Ogawa S.

Myeloablative Versus Reduced-Intensity Conditioning With Fludarabine/Busulfan for Myelodysplastic Syndrome: A Propensity Score-Matched Analysis

清髓与氟达拉滨/白消安降低强度调理治疗骨髓增生异常综合征：倾向评分匹配分析

• DOI: 10.1016/j.jtct.2022.03.011
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.2
• 作者: Kurosawa Shuhei;Shimomura Yoshimitsu;Itonaga Hidehiro;Najima Yuho;Kobayashi Takeshi;Ozawa Yukiyasu;K;a Yoshinobu;Kako Shinichi;Kawakita Toshiro;Matsuoka Ken;Maruyama Yumiko;Ota Shuichi;Nakazawa Hideyuki;Imada Kazunori;Kimura Takafumi;K;a Junya;Fu
• 通讯作者: Fu