慢性閉塞性肺疾患の病態形成に血小板活性化因子とその制御系がどのように関わるか

血小板活化因子及其调节系统如何参与慢性阻塞性肺疾病的发病机制

• 批准号: 22K08275
• 负责人: 井上 純人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yamagata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08275/
• 关键词: 慢性閉塞性肺疾患; リゾホスファチジルコリンアシル転移酵素; 血小板活性化因子; 喫煙; マクロファージ; 肺気腫; リゾホスフ ァチジルコリンアシル転移酵素

COPDには喘息とのオーバーラップ（ACO）があり、アレルギー性疾患の存在がCOPDの病態を修飾する可能性が明らかとなっている。過去の報告で気管支喘息の病態に深く関わっているとされる血小板活性化因子（Platelet Activaing Factor, PAF）受容体の発現が喫煙により誘導され、さらにPAF 受容体がCOPDの増悪に重要であることが示された。しかしこれまでにPAF自体がどのようにCOPDの病態に関わっているかは検討されていない。我々はPAFおよびその制御系がCOPDの発症や病態形成に重要な役割を演じているという仮説を立て、それを検証することを目的とした。将来的にPAF制御経路を標的とした薬物、遺伝子介入により、COPD発症や増悪の制御に関わる新たな治療法の開発を目指すことを目的とした。PAFはマクロファージから発現するリゾホスファチジルコリンアシル転移酵素（Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 2：LPCAT2）により制御される。喫煙刺激によりLPCAT2はリン酸化され、肺組織におけるPAF濃度が上昇することが示された。PAFはマクロファージへ作用し、Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)の産生を介して骨髄由来のマクロファージを肺内に誘導することが示された。LPCAT2のノックアウトマウスに対し6か月間の喫煙曝露を行い肺気腫を誘導したところ、遺伝子改変マウスでは肺気腫が軽減していた。これらの結果からLPCAT2に制御されるPAFが骨髄由来マクロファージの誘導を介して肺気腫形成に関与していることが明らかとなった。

COPD 与哮喘 (ACO) 有重叠，并且很明显，过敏性疾病的存在可能会改变 COPD 的病理学。根据过去的报道，吸烟会诱导血小板激活因子（PAF）受体的表达，据信该受体与支气管哮喘的病理学密切相关，此外，PAF 受体对于 COPD 的恶化也很重要。然而，迄今为止，尚未研究PAF本身如何参与COPD的病理学。我们假设PAF及其调节系统在COPD的发病和发病机制中发挥重要作用，旨在验证这一假设。本研究的目的是开发新的治疗方法，使用针对 PAF 调节途径的药物和基因干预来控制 COPD 的发作和恶化。 PAF 受巨噬细胞表达的溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 2 (LPCAT2) 调节。结果表明，吸烟刺激会使 LPCAT2 磷酸化并增加肺组织中的 PAF 浓度。 PAF 作用于巨噬细胞，通过产生单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 诱导骨髓源性巨噬细胞进入肺部。当LPCAT2基因敲除小鼠暴露在烟雾中6个月以诱发肺气肿时，转基因小鼠的肺气肿减轻了。这些结果表明，受 LPCAT2 调节的 PAF 通过诱导骨髓源性巨噬细胞参与肺气肿形成。

项目成果

Effect of hyperhomocysteinemia on a murine model of smoke-induced pulmonary emphysema.

高同型半胱氨酸血症对烟雾诱发肺气肿小鼠模型的影响。

• DOI: 10.1038/s41598-022-16767-2
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.6
• 作者: Nakano H; Inoue S; Minegishi Y; Igarashi A; Tokairin Y; Yamauchi K; Kimura T; Nishiwaki M; Nemoto T; Otaki Y; Sato M; Sato K; Machida H; Yang S; Murano H; Watanabe M;Shibata Y.
• 通讯作者: Shibata Y.

気管支鏡検査の硫酸アトロピンによる前処置と心拍数，血圧の関連 Relationship between pretreatment of bronchoscopy with atropine sulfate and heart rate and blood pressure

硫酸阿托品支气管镜预处理与心率、血压的关系

• 发表时间: 2022
• 作者: 花輪翁有;五十嵐朗;宮崎収;石橋悠;邨野浩義;峯岸幸博;佐藤建人;佐藤正道;根本貴子;西脇道子;山内啓子;井上純人;渡辺昌文
• 通讯作者: 渡辺昌文

Secretoglobin 3A2 suppresses cigarette smoke-induced pulmonary emphysema.

分泌球蛋白 3A2 可抑制香烟烟雾引起的肺气肿。

• DOI: 10.1016/j.biocel.2023.106390
• 发表时间: 2023
• 作者: Kurotani R; Ono S; Miyano Y; Nakayama S; Liu H; Aibara D; Sakahara S; Sato M; Sato K; Inoue S; Shibata Y; Lee MP; Abe H; Kimura S.
• 通讯作者: Kimura S.

Role of CC Chemokine Ligand 17 in Mouse Models of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CC 趋化因子配体 17 在慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中的作用

• DOI: 10.1165/rcmb.2021-0069oc
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 6.4
• 作者: Machida Hiroyoshi;Inoue Sumito;Igarashi Akira;Saitoh Shinichi;Yamauchi Keiko;Nishiwaki Michiko;Nemoto Takako;Otaki Yoichiro;Sato Masamichi;Sato Kento;Nakano Hiroshi;Yang Sujeong;Furuyama Kodai;Murano Hiroaki;Ishibashi Yu;Ota Takahito;Nakayama Takashi;Shib
• 通讯作者: Shib

Treatment efficacy of LAMA versus placebo for stable chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review and meta-analysis.

LAMA 与安慰剂相比对稳定型慢性阻塞性肺疾病的治疗效果：系统评价和荟萃分析。

• DOI: 10.1016/j.resinv.2021.08.002
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.1
• 作者: Suzuki Y; Sato S; Sato K; Inoue S; Shibata Y.
• 通讯作者: Shibata Y.