リゾホスファチジルコリンアシル基転移酵素LPCAT1の機能探索

溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶LPCAT1的功能探索

基本信息

批准号：
08J08274
负责人：
原山武士
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

正常な呼吸に必須な界面活性物質(肺サーファクタント)の産生に関わると考えられている酵素、リゾホスファチジルコリンアシル基転移酵素1(LPCAT1)の機能解析を行っている。LPCAT1の生体における機能を調べるためにLPCAT1欠損マウスを作成した。LPCAT1欠損マウスは肺や脾臓におけるホスファチジルコリン(PC)の脂肪酸組成に変化が見られた。LPCAT1欠損マウスの肺サーファクタントの脂質組成を、質量分析計を用いて調べた結果、LPCAT1は肺サーファクタントの総量ではなく、そこに含まれるPCの脂肪酸組成の決定に重要であることがわかった。LPCAT1欠損マウスは呼吸が可能であり、ベンチレーターを用いて換気している条件下で肺の圧力容積曲線を調べても、得られるパラメーターは野生型マウスと同様であった。よって、LPCAT1は生きるのに最低限の呼吸には必須ではないことがわかった。肺の病態時におけるLPCAT1の機能を知るために、急性肺障害モデルに対するLPCAT1欠損マウスの感受性を調べた。その結果、LPCAT1欠損マウスは野生型マウスと比較して致死率の上昇、肺エラスタンス上昇(肺の硬化)、酸素飽和度の低下が見られた。また、炎症性サイトカインであるIL-6のmRNA量の上昇が見られた。これらの結果は、LPCAT1のもたらす正常な脂質組成をもった肺サーファクタントが急性肺障害に対して保護的に働くことを示唆する。今後、LPCAT1欠損マウスで急性肺傷害が促進されるメカニズムを追求することにより、正常な脂質がなぜ必要なのかが明らかになると考えられ、まだ必然性のわかっていない「脂質の多様性」の意義解明に部分的に役立つと思われる。

我们正在对溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 1 (LPCAT1) 进行功能分析，这种酶被认为参与表面活性剂（肺表面活性剂）的产生，而表面活性剂对于正常呼吸至关重要。为了研究LPCAT1在体内的功能，我们创建了LPCAT1缺陷小鼠。 LPCAT1 缺陷小鼠的肺和脾中磷脂酰胆碱 (PC) 的脂肪酸组成发生变化。利用质谱法检测LPCAT1缺陷小鼠肺表面活性剂的脂质组成，我们发现LPCAT1对于确定肺表面活性剂中所含PC的脂肪酸组成而不是表面活性剂的总量很重要。 LPCAT1缺陷小鼠能够呼吸，通气条件下的肺压力-容积曲线显示出与野生型小鼠相似的参数。因此，发现LPCAT1对于生存所需的最低呼吸水平并不是必需的。为了了解 LPCAT1 在肺部病理学过程中的功能，我们研究了 LPCAT1 缺陷小鼠对急性肺损伤模型的敏感性。结果显示，与野生型小鼠相比，LPCAT1 缺陷小鼠的死亡率增加、肺弹性增加（肺部硬化）、氧饱和度降低。此外，还观察到炎症细胞因子 IL-6 的 mRNA 水平增加。这些结果表明，LPCAT1 产生的具有正常脂质成分的肺表面活性剂可预防急性肺损伤。未来，通过探究LPCAT1缺陷小鼠促进急性肺损伤的机制，我们相信我们将能够阐明为什么正常脂质是必要的，并阐明“脂质多样性”的重要性，其必要性仍然存在。未知似乎是部分有用的。