出血刺激に対するマクロファージの炎症反応応答と冠動脈プラーク進行の病態解明

阐明巨噬细胞对出血刺激的炎症反应和冠状动脉斑块进展的发病机制

• 批准号: 22K08122
• 负责人: 坂本 篤志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08122/
• 关键词: 急性冠症候群; 末梢血単核球; 動脈硬化; マクロファージ; 粥腫内出血

動脈硬化症は、先進国、発展途上国を問わず世界中で増加を続け、依然として死因の第一位である。近年のスタチンによる脂質低下療法は動脈硬化症の予後を改善してきたが、スタチンを用いた大規模臨床研究が示してきた心血管事故回避率は3割程度であり、心血管事故は７割も存在し続けることが知られている（スタチンの残余リスク）。よって、動脈硬化症においてLDLコレステロール以外の新たな治療標的の同定が急務である。心臓突然死の原因となる急性冠症候群のうち、冠動脈硬化巣における粥腫破裂はその原因の7割程度を占めるとされるが、粥腫における線維性被膜の菲薄化および最終的な破綻に至るメカニズムは未だ十分に解明されていない。研究代表者らは、これまでに行なってきた基礎病理研究の結果より、粥腫内出血部位において、ヘモグロビン刺激に対するマクロファージの炎症応答が、線維性被膜内のアポトーシスを惹起することで急性冠症候群の発症に寄与している可能性を見出した。被膜破綻の過程でこのメカニズムが存在するとすれば、実臨床において、急性冠症候群をきたす患者と安定冠動脈疾患患者の間には、マクロファージのヘモグロビン刺激に対する炎症反応に違いが認められることが予想される。本研究の目的は、この仮説を臨床研究の側面から証明することである。2022年度においては、虚血性心疾患の検査・治療を目的として浜松医科大学附属病院循環器内科に入院された患者様から末梢血単核球（PBMC）を採取することに主眼を置き、計画を進めた。結果、目標とする患者数80名のうち、60名（目標の75%）からのPBMC採取がすでに終了している。目標のサンプル80名分が揃い次第、採取したPBMCを用いた基礎実験行程を進めていく予定である。

动脉硬化在世界范围内持续增加，无论是在发达国家还是在发展中国家，并且仍然是第一大死因。近年来，他汀类药物降脂治疗改善了动脉硬化的预后，但使用他汀类药物的大规模临床研究表明，心血管意外避免率仅为30%左右，心血管意外发生率高达70%已知继续存在（他汀类药物残留风险）。因此，迫切需要寻找除LDL胆固醇之外的动脉硬化新治疗靶点。在导致心源性猝死的急性冠脉综合征中，据说冠状动脉粥样硬化病变中的粥样斑块破裂约占原因，但这导致粥样斑块的纤维包膜变薄并最终破裂的机制尚不清楚。得到了充分阐明。根据迄今为止进行的基础病理学研究结果，主要研究人员发现巨噬细胞对血红蛋白刺激的炎症反应会诱导动脉粥样硬化斑块内出血部位的纤维囊内细胞凋亡，从而导致急性冠状动脉综合征的发生。我们发现这有可能有助于如果这种机制存在于包膜破裂的过程中，那么在实际临床实践中，预计急性冠脉综合征患者和稳定型冠心病患者巨噬细胞对血红蛋白刺激的炎症反应会存在差异。本研究的目的就是从临床研究的角度来证明这一假设。 2022财年，我们将重点收集滨松大学医学院心血管内科住院患者的外周血单核细胞（PBMC），用于检测和治疗缺血性心脏病。结果，80 名患者的目标数量中的 60 名患者的 PBMC 收集已经完成（目标的 75%）。一旦我们获得了 80 人的目标样本，我们计划利用收集到的 PBMC 进行基础实验。