MUSE cell tranfer study to examine tissue repair promotion in B cell depleted PBC model mice

MUSE 细胞转移研究检测 B 细胞耗尽 PBC 模型小鼠组织修复的促进作用

基本信息

批准号：
22K07953
负责人：
守時由起
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

原発生胆汁性胆管炎は、難治性の自己免疫性慢性肝疾患であり、有効な治療法は確立されていない。ursodeoxycholic acid (UDCA)内服治療は疾患進行を遅延させるものの、30%程度はUDCA不応性であり肝硬変への進展抑制が困難である。脂質異常症治療薬panPPAR agonistであるBezefibrateについては、GLOBEスコア、UK-PBCスコアおよび長期予後の改善が示されているものの国内での保険適用がなく以前より腎障害が懸念されており、またPPARα agonistであり現在治験が進行中のPemafibrateについても、ALP低下の研究報告は見られるものの劇的な治療効果を期待することは難しい。米国FDA承認薬のobeticholic acid (OCA)は、死亡例も出ていることから国内治験は中止となっている。また非代償期肝硬変症例における有効な治療は肝移植のみであり、肝移植後の5年生存率は80％と良好なものの免疫抑制剤長期服用が必須であり、移植後５年間に30％程度のケースで再発が見られる。それ故、新規療法開発を最終目標とした活発な研究が世界的に進められている。研究代表者らは、抗hCD20ヒト化抗体の臨床開発と併行して開発したHuman CD20、Human FcgR発現原発性胆汁性胆管炎モデルに対する抗hCD20ヒト化抗体投与において、肝臓内B細胞数の低減に伴うPBC病態の改善を報告しているものの、肝線維化の改善、傷害胆管の修復については十分な検討がなされていない。近年の再生医療研究においてiPS細胞以外にも多分化能を有する一方で腫瘍形成がみられないmultilineage-differentiating stress-enduring (MUSE)細胞が報告されており、MUSE細胞による肝線維化の改善、傷害胆管の修復の可能性に着目している。

原发性胆汁性胆管炎是一种难治性自身免疫性慢性肝病，目前尚无有效的治疗方法。尽管熊去氧胆酸 (UDCA) 口服治疗可延缓疾病进展，但约 30% 的患者对 UDCA 没有反应，因此很难阻止进展为肝硬化。 Bezefibrate是一种用于治疗血脂异常的panPPAR激动剂，已被证明可以改善GLOBE评分、UK-PBC评分和长期预后，但它不在日本的保险范围内，并且一直有人担心肾脏损害，并且PPARα 对于目前正在进行临床试验的激动剂 Pemafibrate，虽然有 ALP 降低的研究报告，但很难期待显着的治疗效果。美国FDA批准的奥贝胆酸（OCA）国内临床试验因死亡事件而暂停。此外，对于失代偿性肝硬化病例唯一有效的治疗方法是肝移植，虽然肝移植后的5年生存率高达80%，但长期使用免疫抑制剂是必不可少的，生存率约为30%。 % 移植后 5 年内出现复发。因此，世界各地正在积极开展研究，最终目标是开发新疗法。主要研究人员证明，将抗 hCD20 人源化抗体施用到表达人 CD20 和人 FcgR 的原发性胆汁性胆管炎模型（与抗 hCD20 人源化抗体的临床开发同时开发）可有效减少尽管已有相关 PBC 病理学改善的报道，但肝纤维化和受损胆管修复的改善尚未得到充分研究。在最近的再生医学研究中，除了iPS细胞之外，还报道了具有多能性但不显示肿瘤形成的多谱系分化耐应激（MUSE）细胞，MUSE细胞可以改善肝纤维化和损伤。修复胆管的可能性。