脂質異常と肝内樹状細胞を標的とした自己免疫性肝炎の発症および病態の解明

阐明针对脂质异常和肝内树突状细胞的自身免疫性肝炎的发病和病理学

• 批准号: 22K07958
• 负责人: 富山 智香子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07958/
• 关键词: 自己免疫性肝炎; 肝臓免疫; 脂質代謝; 樹状細胞; 脂質異常; 肝樹状細胞

自己免疫性肝炎(AIH)は中年女性に好発する慢性肝炎であり、その発症に遺伝要因と環境要因の複合的な関与があるといわれている。病態は自己肝細胞に対する免疫寛容破綻であると考えられるが、標的抗原や発症・病態進展機構は未だ解明されていない。近年では男性患者や有病率の増加もあり、その発症・病態進展因子の変容が起こっている。我々は発症・病態進展機構の一因として、肝臓の抑制能をもつ形質細胞様樹状細胞(pDC)の減弱化と通常型樹状細胞(cDC)の増加と炎症誘発性サイトカインの産生増強、さらに、これらの状態が低エストロゲン状態で限定的に促進されることも報告した。このことは、AIHの肝内DCの変容を惹起する強力な環境要因が他にあり、かつエストロゲン低下に付随して起こる因子である可能性が高い。脂質異常はエストロゲン低下の起こる閉経に頻発する。本研究では、脂質異常が、AIHの肝内DCの変容を惹起する因子かを検証し、AIHの発症・病態機構を明らかにすることを目的とした。そこで、初年度に当たる今年度は脂質異常がcDCの性質へ与える影響を検証するために、高脂肪食(HFD)を給餌したマウスから骨髄由来樹状細胞(BMDC)を誘導し、免疫表現型とサイトカイン産生について解析した。HFDを給餌したマウスから誘導したBMDCの免疫表現型や各種機能分子について通常食(ND)を給餌したマウスのBMDCと比較検討したものの、cDCの分画および共刺激因子いずれも変化を認めなかった。一方でTNF-αやIL-12 (p70)のサイトカイン産生能についてHFD給餌マウスBMDCは有意な減弱を示した。

自身免疫性肝炎（AIH）是一种常见于中年女性的慢性肝炎，据说其发病是由遗传和环境因素共同引起的。这种病理状况被认为是自体肝细胞免疫耐受的崩溃，但目标抗原以及疾病发生和进展的机制尚未阐明。近年来，男性患者数量和患病率有所增加，导致其发病和病情进展的因素正在发生变化。我们认为，导致疾病发生和进展的因素之一是浆细胞样树突状细胞（pDC）的减弱，其在肝脏中具有抑制能力，传统树突状细胞（cDC）的增加以及促炎细胞因子的产生增强。此外，他们还报告说，在低雌激素条件下，这些病症会在有限程度上得到促进。这表明AIH中存在其他强烈的环境因素诱导肝内DC的转化，并且这些因素很可能与雌激素的下降同时发生。脂质异常经常发生在更年期，此时雌激素下降。本研究旨在验证脂质异常是否是诱发AIH肝内DC变化的因素，并阐明AIH的发病及病理机制。因此，在第一年，为了验证脂质异常对 cDC 特性的影响，我们从高脂饮食 (HFD) 喂养的小鼠中诱导骨髓源性树突状细胞 (BMDC) 并测定其免疫表型。并对生产进行了分析。我们比较了饲喂 HFD 的小鼠与饲喂正常饮食 (ND) 的小鼠诱导的 BMDC 的免疫表型和各种功能分子，但没有观察到 cDC 分数或共刺激因子的变化。另一方面，HFD 喂养的小鼠 BMDC 的 TNF-α 和 IL-12 (p70) 细胞因子产生能力显着减弱。