低pH腫瘍微小環境で能動的に取り込まれるBNCT用治療・診断プローブの開発

开发在低 pH 肿瘤微环境中活跃的 BNCT 治疗和诊断探针

基本信息

批准号：
22K07666
负责人：
上田真史
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、①ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）に使用するためのホウ素含有ジペプチド薬剤、②その薬剤の腫瘍移行量を非侵襲的に評価するための放射性ジペプチドプローブの開発を行うことを目的とする。ジペプチドを細胞内に取り込むペプチドトランスポーター（PEPT1）は、基質と水素イオンを共輸送することが知られている。多くの固形腫瘍に共通する低pH微小環境では、細胞外の水素イオン濃度が高い状態にあるため、基質（ジペプチド）取り込みの亢進が期待できる。すなわち本研究では、腫瘍細胞に発現するPEPT1を介してホウ素含有ジペプチド薬剤を腫瘍細胞内に能動輸送することで、腫瘍への高効率・選択的なホウ素送達を達成する。また、適用患者の選別や投与量決定に資するための放射性ジペプチドプローブも開発することで、診断結果（エビデンス）に基づく個別化治療を実施するテーラーメイドBNCTの基盤構築に貢献する。初年度の検討として、既存のBNCT薬であるBPAにフェニルアラニン（Phe）を結合させてジペプチド化したBPA-Pheを合成し、pHを変えて細胞内取り込み量を評価したところ、pH6.8における取り込み量は、pH7.4における取り込み量の1.3倍大きく、低pH環境における取り込み亢進をインビトロで実証できた。また、Pheを含むジペプチドを複数種類合成し、それらのPEPT1に対する親和性を3H-Gly-Sarを放射性リガンドとする競合阻害実験により評価したところ、いずれのジペプチドもPEPT1の基質であるGly-Sarよりも高い親和性を有しており、ホウ素含有ジペプチド薬剤として有用性が期待できる母体構造を複数見出すことに成功した。

本研究的目的是开发（1）一种用于硼中子捕获疗法（BNCT）的含硼二肽药物，以及（2）一种放射性二肽探针，用于非侵入性评估转移到肿瘤的药物量。。肽转运蛋白 (PEPT1) 将二肽带入细胞，已知可共同转运底物和氢离子。在许多实体瘤常见的低pH微环境中，细胞外氢离子浓度很高，这有望增强底物（二肽）的摄取。也就是说，在本研究中，我们将通过肿瘤细胞中表达的PEPT1主动将含硼二肽药物转运至肿瘤细胞内，实现硼的高效、选择性递送至肿瘤。此外，通过开发放射性二肽探针来帮助患者选择和剂量确定，我们将有助于为定制BNCT奠定基础，从而根据诊断结果（证据）提供个体化治疗。作为第一年的研究，我们通过将苯丙氨酸（Phe）与现有的BNCT药物BPA结合来合成BPA-Phe，这是一种二肽，并通过改变pH来评估细胞摄取量，其摄取量是其1.3倍。 pH 值 7.4 时，表明体外低 pH 环境中的吸收增强。此外，我们合成了多种类型的含有Phe的二肽，并通过使用3H-Gly-Sar作为放射性配体的竞争性抑制实验评估了它们对PEPT1的亲和力，我们成功地找到了多种对含硼二肽药物具有高亲和力的母体结构。预期可用作含硼二肽药物。