内因性カンナビノイド2-AGが自閉スペクトラム症に及ぼす影響についての基礎的検討

内源性大麻素2-AG对自闭症谱系障碍影响的基础研究

• 批准号: 22K07591
• 负责人: 佐郡 和人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07591/
• 关键词: ASD; 内因性カンナビノイド

自閉スペクトラム症（ASD）は社会性の欠如、常同行動、固執性を主症状とし、てんかん発作、不安障害などを副症状とする発達障害であるが、その原因は未だに不明である。内因性カンナビノイドはASDに関与することが示唆されているが、どのようなメカニズムで関与しているのかは明らかとされていない。研究代表者は内因性カンナビノイド2-AGの合成酵素であるDGLα欠損マウスが自閉症様行動を示すことを先行研究で示してきた。本研究は次の３点を明らかにすることを目的として実施する。【目的１】 内因性カンナビノイド2-AGの合成酵素であるDGLαがどのようにASD様行動を引き起こすのか。また、2-AGを軸としてASDの発症仮説の統合が可能であるか、【目的２】 2-AG分解阻害剤が他のASDモデルマウスのASD様行動を緩和するか、【目的３】 内因性カンナビノイド量がASDではどのように規定されているのか。各目的に対して本年度に実施した実験と結果は次の通り。【実験（目的）１】　AAVを用いてDGLα floxマウスのmPFCでCreを発現させ、ｍPFC特異的にDGLα欠損マウスを作成して行動解析を行った。その結果、ｍPFC特異的にDGLα欠損マウスでは社会性行動が低下することを明らかとした。【実験（目的）２】 ASDモデル系統であるBALBｃマウスに2-AG分解阻害剤を急性投与して行動解析を行った（B6Jマウスとの比較）。その結果、2-AG分解阻害剤の急性投与によってBALBｃマウスの社会性行動がB6Jマウスと同程度にまで亢進することを明らかとした。【実験（目的）３】 自閉症関連遺伝子データベースSFARIの中で特に重要と考えられる遺伝子を選定し、その遺伝子変動によってDGLα発現が調節を受けるかどうかの検討を開始した（公開されているデータをもとにした検討）。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种发育障碍，其主要症状包括缺乏社交技能、刻板行为和固执，次要症状包括癫痫发作和焦虑症，但病因尚不清楚。内源性大麻素被认为与自闭症谱系障碍有关，但其机制尚不清楚。主要研究人员在之前的研究中表明，缺乏 DGLα（合成内源性大麻素 2-AG 的酶）的小鼠表现出类似自闭症的行为。本研究的目的是为了澄清以下三点。 [目的1]内源性大麻素2-AG合酶DGLα如何引起ASD样行为？此外，我们将研究是否有可能整合基于2-AG的ASD发展假说，[目标2]2-AG降解抑制剂是否可以减轻其他ASD模型小鼠的ASD样行为，以及[目标3]是否内源性原因 自闭症谱系障碍 (ASD) 中性大麻素的含量是如何调节的？今年针对各个目的进行的实验及其结果如下。 [实验（目的）1]我们使用AAV在DGLα flox小鼠的mPFC中表达Cre，创建mPFC特异性DGLα缺陷小鼠，并进行行为分析。结果表明，mPFC 特异性 DGLα 缺陷小鼠的社交行为有所下降。 [实验(目的)2] 对ASD模型株BALBc小鼠急性施用2-AG降解抑制剂，并进行行为分析(与B6J小鼠比较)。结果表明，急性施用 2-AG 降解抑制剂可增强 BALBc 小鼠的社交行为，其程度与 B6J 小鼠相同。 [实验（目的）3]我们从自闭症相关基因数据库SFARI中选择了一个被认为特别重要的基因，并开始研究DGLα表达是否受到遗传变异的调节（使用公开数据）。