マイクロビオーム・メタボローム統合解析による、新規がん治療法の開発

通过微生物组和代谢组的综合分析开发新的癌症治疗方法

• 批准号: 22K07293
• 负责人: 今井 源
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07293/
• 关键词: 抗菌薬; 前向きⅡ相試験; 抗癌剤; マイクロビオーム; メタボローム; 抗がん剤

細菌の存在が抗がん剤の効果に影響を及ぼし得る、という視点からの研究を進めている。抗菌薬併用により腫瘍内の細菌相変化が生じ、抗がん剤の治療効果が変化するという我々の基盤データを基に、抗菌薬の併用により抗がん剤の効果改善を確認する目的で、「T-CORE2201:進行膵癌に対するGEM/nabPTX療法とレボフロキサシンの併用効果に関するランダム化前向き第Ⅱ相試験」を立ち上げた。特定臨床研究倫理委員会の承認も2023年3月に取得した。2023年5月より計7施設による多施設共同研究として症例集積が開始される。計140例の症例集積を予定している。この前向き研究では患者から血液検体と便検体を採取し、今後の橋渡し研究に用いることも計画書及び同意説明文書に盛り込んでいる。一方、細菌から分泌される物質ががん細胞に変化を生じさせるという過去に基礎研究データを基に、細菌由来の物質ががん細胞にどのような変化をきたすかを確認する目的で研究を行った。その結果、細菌の濾液をがん細胞に作用させ、細胞内の遺伝子変化をRNA-seqでスクリーニングすることで、オキサリプラチンの効果が減弱するある候補遺伝子を同定した。そのうちの一つの遺伝子に着目し、当該遺伝子をshRNAでノックダウンさせたところ、オキサリプラチンの効果が減弱するという再現性が認められた。更に当該遺伝子を過剰発現させたところ、オキサリプラチンの効果が改善した。これらのことから、我々が同定した遺伝子はオキサリプラチンの効果に関与している遺伝子であることが推察される。現在in vivoの検証や、詳細なメカニズムに関する検証実験を行っている。

我们正在从细菌的存在会影响抗癌药物的有效性的角度进行研究。基于我们的基础数据，即抗生素的联合使用会导致肿瘤内细菌相的变化，从而改变抗癌药物的治疗效果，我们的目的是确认抗癌药物的联合使用可以提高抗癌药物的疗效。推出“T-CORE2201：GEM/nabPTX疗法与左氧氟沙星联合治疗晚期胰腺癌的随机前瞻性II期试验”。 2023年3月还获得了特定临床研究伦理委员会的批准。病例收集将于 2023 年 5 月开始，作为一项涉及七家机构的多中心联合研究。我们计划总共收集140个案例。在这项前瞻性研究中，将从患者身上采集血液和粪便样本，方案和知情同意文件还包括它们将用于未来的转化研究的事实。另一方面，根据过去的基础研究数据表明细菌分泌的物质会引起癌细胞的变化，我们正在进行研究以确认细菌来源的物质会引起癌细胞的变化。因此，通过将细菌滤液应用于癌细胞并使用 RNA-seq 筛选细胞内遗传变化，他们确定了一个减弱奥沙利铂作用的候选基因。当他们专注于其中一个基因并使用 shRNA 将其敲低时，他们重复地发现奥沙利铂的作用减弱了。此外，当该基因过度表达时，奥沙利铂的效果得到改善。根据这些事实，推断我们鉴定的基因是与奥沙利铂的作用有关的基因。目前我们正在进行详细机制的体内验证和验证实验。